病毒学抑制的HIV感染者，简化为“二联治疗”，效果怎样？Clin Microbiol Infect：96周监测，全面评估免疫状况

抗逆转录病毒治疗（ART）的黄金标准，乃是基于双核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）与蛋白酶抑制剂（PI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）或整合酶链转移抑制剂的结合。简化抗逆转录病毒疗法的构想，源于其短期与长期的毒性，以及频繁的耐药相关突变。

于药物的低遗传屏障和抗病毒活性，早期的简化治疗策略未能有效维持病毒抑制。这一构想在利托那韦促进的蛋白酶抑制剂（PI）单一疗法形式重现，但相较于三联疗法（TT），这些方案导致更多的低水平病毒复制发作与病毒学失败。近期，基于加强的PI或多洛替格韦（DTG）加拉米夫定（3TC）的简化策略，在HIV抑制的患者中展现出与TT相当的病毒学疗效，甚至在治疗不成熟的患者中也表现出类似的病毒学效果，且成本更为低廉。

另一方面，尽管ART降低了免疫激活与炎症（IA/I）、抑制血浆病毒载量，却未能完全使其正常化。淋巴组织中病毒复制的不完全抑制，未能在血浆中得以反映，这或许源于组织中药物浓度的不足。因此，人们担忧简化为二联疗法（DT）无法如TT般控制病毒复制，进而影响免疫恢复（IR）、IA/I或HIV储存库。

关于DT的数据当下甚少，且部分结果相互矛盾，多数缺乏对照组。专家意见认为DT可能对患者的预后产生负面影响。因此，西班牙罗西奥圣母医院进行了一项随机临床试验，旨在通过长达96周的全面评估，对IR、IA/I、细胞相关HIV-DNA（CA-DNA）与未剪接HIV-RNA（usRNA）进行深入研究，以期就这一争议发表见解。

本研究为一项开放式、单中心、随机对照试验，旨在对成年病毒学抑制的HIV感染患者进行三联疗法（TT），包括elvitegravir-cobicistat、恩曲他滨与替诺福韦丙氨酰胺，或采用多洛替格韦（DTG）、阿巴卡韦与拉米夫定（3TC）。参与者将被随机分配，继续服用TT或改用DTG，或达鲁那韦/钴（DRVc）+3TC。分别于第48周与第96周，通过CD4+/CD8+比值评估免疫恢复（IR）。

图1.研究流程图

INSTI，整合酶抑制剂；NRTIs，逆转录酶抑制剂；DRVc，达鲁那韦/替比西坦；DTG，多洛替格韦；3TC，拉米夫定；ART，抗逆转录病毒治疗。

研究将分析免疫激活、增殖、衰竭、衰老与细胞凋亡的变化，以及血浆中sCD14、hsCRP、D-二聚体、b2-微球蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子-α与IP-10水平的波动，同时关注细胞相关HIV-DNA（CA-DNA）与未剪接HIV-RNA（usRNA）的变化。

在2017年5月至2018年9月期间，151名参与者登记参与研究，其中53名患者被随机分为三组：继续TT组、DTG/3TC组和DRVc/3TC组。研究显示，未检测到血浆病毒载量的时间分布为：1-2年占27.2%，2-3年占26.5%，3-4年占13.9%，超过4年占32.5%，各组间差异无统计学意义。14名患者在研究期间退出，最终137名参与者完成了研究。在DRVc/3TC组中仅观察到一例病毒学失败，未检测到耐药性突变。

表1 ITT人群的基线患者特征

数据以中位数(四分位数范围)或n(%)表示；

INSTI，整合酶抑制剂；NRTIs，逆转录酶抑制剂；DRVc，达鲁那韦/cobicistat；DTG，多洛替格韦；3TC，拉米夫定；MSM，男男性行为者；IVDU，既往静脉注射毒品

没有患者出现不良反应或显著的实验室异常(数据未显示)。

在ITT分析中，两组间CD4+/CD8+基线无差异(TT1.0[0.7-1.4]；DTG/3TC，0.9[0.6-1.2]；DRVc/3TC，0.9[0.6-1.2])(p=0.173)。

根据治疗组的数据，48周时TT、DTG/3TC和DRVc/3TC的CD4/CD8比值分别增加了0.10(-0.01~0.25)、0.04(-0.03~0.19)和0.07(0~0.23)(p=0.318)。

从基线到第96周，这些增加分别为0.09(-0.02至0.25)、0.05(-0.03至0.15)和0.08(0-0.21)(p=0.378)。

PP分析显示：

表2显示了每个治疗臂的基线和演变数据。

表2 ITT人群中INSTI + NRTIs、DTG/3TC和DRVc/3TC患者的免疫激活、炎症和HIV储存库参数随随访的演变

数据以中位数(IQR)表示。INSTI，整合酶抑制剂；NRTIs，逆转录酶抑制剂；DTG，多洛替格韦；3TC，拉米夫定

a DTG/3TC和DRVc/3TC治疗组之间基线和48周差异的p值

b DTG/3TC和DRVc/3TC治疗组之间基线与第96周差异的p值

根据年龄、性别、基线CD4+/CD8+比率、病毒载量检测不到的时间和治疗时间交互作用调整的线性混合模型显示，CD4+/CD8+比率随时间变化的斜率与治疗无关，并且仅与ITT(表3和图2)和PP分析的基线值有关。

表3 ITT分析对CD4+/CD8+比率的固定影响

图2.通过ITT分析，三个治疗组的CD8/CD8+比率随时间变化的斜率的演变

斜率通过模型中特定混杂因素和协变量的估计β系数进行调整：年龄、性别、基线值、最低值、病毒载量检测不到的时间，以及ART方案的时间相互作用

T细胞活化（r=-0.406）、增殖（r=-0.380）、衰竭（r=-0.352）与基线时的CD4+/CD8+比值呈显著负相关（P<0.0001），但这些关联在随访过程中大多消失。同样，CD4+/CD8+比值与usRNA水平在随访期间亦呈负相关（第48周为-0.288，第96周为-0.282；均P<0.0001），但在可溶性因子与CA-DNA之间，检测到不一致的关联。

在随访期间，治疗组与对照组在CD4、CD8、T细胞的活化、增殖、衰竭、衰老、凋亡等方面无明显差异。而sCD14降低(p≤0.002)，IL-6略有升高(p<0.0001)，治疗前后差异无统计学意义。B2M、hsCRP、D-二聚体、肿瘤坏死因子-α、IP-10水平波动较小，组间差异无统计学意义(表2)。

CA-DNA在第一年中没有变化(p=0.474)，但在第二年下降了中位数0.11 log10(p=0.02)，治疗组之间没有差异(p=0.659)(表2)。

与CA-DNA的相关性最一致的是基线和48周的CD4最低值(分别为p=-0.292和-0.328，均P<0.0001)。相反，usRNA在第二年的中位数增加了0.3log10，这在所有三组中都是一样的(p=0.223)。

在整个随访过程中，CA-DNA和usRNA水平显著相关(基线时为0.332，48周时为0.521，96周时为0.362；均P<0.0001)。在基线和48周时，usRNA水平与CD4+T细胞的激活、增殖、衰竭和凋亡呈正相关，但这一相关性在第96周消失。在基线时观察到usRNA水平与CD8+T细胞的激活、增殖、衰竭和衰老之间的相关性，但并非是长期相关性(图3)。

本研究未发现免疫恢复（IR）、免疫激活与炎症（IA/I）、HIV储存库的差异，亦未显示出病毒抑制患者在维持三联疗法（TT）或转换为二联疗法（DT）后发生了转录活性变化。

迄今为止，在病毒学抑制的患者中，仅对DT简化的免疫学或炎症后果的部分方面进行了评估。Quiros-Roldan等人观察到，在简化为增加阿扎那韦或DRV加3TC后，CD4/CD8+比率持续上升。Monsalvo等人则发现，在48周内改用基于强化DRV或DTG的NRTI保留疗法的245名患者中，CD4+/CD8+比率的增加仅与基线值相关。这些数据与本研究在第48周和第96周后意向治疗（ITT）和符合方案（PP）的结果相似。

Maggiolo等人的研究表明，切换到增强的DRV加利培韦林后，CD8+细胞的激活减少，而Vallejo等人发现DT参与者的sCD14和IL-6水平低于TT参与者。Belmonti等人和Aboud等人的研究也支持简化治疗方案不影响炎症标志物的观点。然而，Serrano-Villar等人提出，减少ART药物数量可能导致较差的长期抗炎效果。Lombardi等人在两项研究中对艾滋病毒贮存库进行了评估，同样观察到与DT和TT类似的HIV-DNA水平下降。本研究显示，所有治疗组的IL-6水平略有上升，但sCD14显著下降，且IL-6增加的机制尚不明确，需要长期跟踪观察。

总体而言，在病毒学抑制的HIV感染患者中，无论维持TT还是简化为DTG/3TC或DRVc/3TC，三个治疗组的IR和IA/I、CA-DNA和usRNA都是相似的。

参考文献：Trujillo-Rodríguez M, Muñoz-Muela E, Serna-Gallego A, et al. Immunological and inflammatory changes after simplifying to dual therapy in virologically suppressed HIV-infected patients through week 96 in a randomized trial. Clin Microbiol Infect. 2022;28(8):1151.e9-1151.e16. doi:10.1016/j.cmi.2022.02.041