汤善宏教授：随着临床实践及研究的深入进展，乙肝临床问题及特殊情况越来越多。既往我接受医脉通专访时总结了一些乙肝热点，今天跟大家逐一分享。
首先是抗病毒指征的放宽。既往采用HBV DNA定量、谷丙转氨酶转氨酶水平及肝组织炎症与纤维化状况决定是否抗病毒治疗，现在对于病毒DNA阳性患者的治疗指征逐渐放宽，包括儿童在内的大多数HBV DNA阳性患者需找专业医生评估， 接受合适方式抗病毒治疗。随着高精病毒定量技术水平的提升，对HBV DNA 检测下限阈值越来越低，低病毒血症概念应运而生，它是指在传统检测模式中，HBV DNA检测结果小于阈值下限 2000 IU/ml，但患者血清中携带病毒DNA（经高精HBV DNA定量可检测到），其临床检测结果显示为假阴性，尽管低病毒血症对患者影响较小，但随着长年的日积月累质变到量变，可凸显出临床差异。因此，对于年轻患者，以及一些特殊情况患者，肝硬化、免疫抑制等患者，行高精定量检测至关重要，以便及时发现低病毒血症，并积极治疗。目前对于妊娠期患者的治疗信心倍增，近年来我国专家学者针对乙肝母婴垂直传播阻断做出了卓越贡献，对于该类患者的治疗信心倍增。在我国，母婴传播是乙肝主要的传播途径之一，胎儿在胚胎时期机体免疫功能较弱，感染乙肝后病毒进入肝细胞形成顽固的、难以清除的cccDNA。因此，对于血清高HBV DNA载量的妊娠期的慢乙肝患者，孕中晚期血清病毒学控制是阻止母婴垂直传播的关键节点。近年来，乙肝的治疗药物层出不穷，治疗选择更广，且临床实践证实这些药物不增加胎儿及妊娠期女性发生不良事件的风险。此外，在使用免疫抑制剂时，常有乙肝再激活的情况出现，导致严重的临床后果。免疫抑制剂对于患者的B细胞及T细胞的影响较大，乙肝患者在使用免疫抑制剂后，可有特异表现，病毒再激活后可能导致肝损伤甚至肝功能衰竭。因此，在使用免疫抑制剂前，应考虑乙肝再激活风险，对于中高风险患者需预防性抗HBV治疗，对于HBV再激活低风险患者，可密切随访，一旦有出现乙肝再激活的苗头，就需及时启动抗病毒的抢救性治疗。随着时代的进步，医疗科技的发展，对乙肝致病机理的理解加深，及药物的研发已越来越深入，现在对于乙肝的功能性治愈不再像既往那样遥不可及，对于乙肝治愈的追求及期望也会越来越高。
汤善宏教授：提高慢乙肝患者临床治愈率的策略是一个非常复杂的问题，我认为应该从三个维度考量：病毒本身因素、宿主对HBV相关免疫反应能力及肝细胞状况。
从病毒因素来看，在西方国家HBV病毒以A型为主，我国以B、C型为主，其中C型占据60%，B型占30%左右。在西方国家，A型患者对干扰素的应答较好，临床治愈率较高，显著优于我国B、C型患者，因此推荐有条件患者做HBV病毒分型检测，若为A型可推荐干扰素为一线治疗，而针对B、C型的患者，一般不推荐干扰素为首先治疗。
从宿主免疫方面来看，NAs仅能抑制病毒转入翻译的过程，对病毒本身的cccDNA及转录水平的影响较小，并且该类药物治疗都是要借助宿主免疫来控制病毒，由此来看宿主免疫至关重要。通过临床实践观察发现，未经治的慢乙肝患者，若排除其他原因后肝损伤严重，转氨酶升高至400甚至1000，这类患者对HBV的宿主免疫较强，治疗效果相对较好，而干扰素是调动宿主免疫反应过程的重要药物。
从肝细胞维度来看，除黑猩猩等极少数动物可慢性感染HBV外，其他动物因HBV病毒无法进入肝细胞，很难构建慢性HBV感染动物模型。人肝细胞表面的牛磺胆酸钠共转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)受体，可从血浆中将HBV转运至肝细胞，HBV进入肝细胞后会脱去外衣，核酸进入细胞核后形成cccDNA，若后续没有病毒补充，早期的cccDNA极不稳定，可以脱落；若患者T细胞反应较弱，且有病毒NDA源源不断地补充，逐渐形成顽固性的cccDNA， 则难以清除。长期抗病毒治疗可较好地控制病毒，cccDNA可逐渐脱落，既往通过数学模型推测，有效抗病毒治疗54年可使肝细胞中的cccDNA完全脱离，但全球范围内接受抗病毒治疗患者最长时间才25年左右，达成时间较为遥远。此外，部分失代偿期肝硬化患者肝细胞相对较少，因而cccDNA同样较少而更容易脱落，我们在临床诊治中发现部分乙肝相关失代偿期肝硬化患者行有效抗病毒治疗10-20年后，可能达到表面抗原转阴。此外，年龄因素对于乙肝的治疗也同样重要，我国多项研究有研究报道，≤7岁的慢乙肝儿童行干扰素规范治疗1年后，有接近2/3的患儿可达到临床治愈，若患儿年龄＞10岁再启动干扰素治疗，临床治愈率显著降低。最后，是有关优势患者人群的治疗，例如NAs经治的B、C型乙肝患者，表面抗原低至250-1000 IU/mL后，追加长效干扰素治疗48周表面抗原消失率接近23%，治疗两年可达35%。总的来看，慢乙肝的临床治愈需根据不同患者人群的不同特点进行针对性的考量。这其中，病毒因素、宿主免疫因素、肝细胞因素、年龄因素以及患者治疗前的情况是影响疗效至关重要的因素。
汤善宏教授：目前最新的指南扩大了治疗的指征，但这其中有一部分特殊患者治疗存在矛盾点，例如既往称为免疫耐受性患者（大三阳、病毒载量较高，但肝功能正常），肝脏炎症反应较轻，该类患者对乙肝的免疫反应较弱，核苷类似物可有效控制病毒复制，但这种情况下患者血清病毒载量降低，抗原刺激机体对HBV免疫反应能力弱，难以从大三阳转为小三阳，更难追求临床治愈，并且长期使用抗病毒药物带来的副作用及经济压力也会给患者带来一定负担，我认为这是目前慢乙肝临床治愈的瓶颈之一。尽管目前来说长效干扰素是慢乙肝临床治愈一个很好的武器， 但经治人群能达到理想效果比例相对偏低，且包括骨髓抑制、自身免疫性及心身影响等副作用发生率相对较高等因素，限制了其大规模推广应用。因此，考虑启动长效干扰素治疗前，需进行充分评估，且与患者及家属充分沟通后方可进行。我认为未来乙肝临床治愈的方向应致力于清除cccDNA药物研发，类似于丙肝治疗时使用小分子化合物讲解病毒RNA。期待未来能有直接清除肝细胞cccDNA的药物被研发问世，届时乙肝临床治愈将不再是梦想。
汤善宏 教授
西部战区总医院消化内科主任、党支部书记、全军肝病诊治中心主任
西南医科大学、西南交通大学、成都中医药大学等高校硕士生导师
国家住院医师规范化培训内科基地主任
首批联勤保障部队重点学科带头人
四川省医学会消化病专委会候任主任委员
四川省医学会肝病专委会副主任委员
四川省卫健委消化内科质控中心副主任
四川省医创会消化与消化内镜分会副会长
四川省医学会消化病专委会疑难消化系疾病协作组组长
中华医学会消化分会科普与医学人文协作组委员
中华医学会消化分会高原消化系疾病协作组委员
中华医学会肝病学分会肝病相关消化系疾病协作组委员