把玉米变成衣服究竟有多难？从实验室到产品，我们用了整整八年 | 温廷益
中科院格致论道讲坛
2024-10-14 17:06
发布于北京
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美国杜邦、德国巴斯夫、日本东丽、韩国希杰
这些公司经过了很多年的努力，
都还没有做成功，
那难道我们就能做成功吗？
温廷益
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中国科学院微生物研究所研究员
格致论道第112期｜2024年6月1日 北京
大家好，我是温廷益，来自中国科学院微生物研究所。大家都吃过玉米，但是我说
可以把玉米穿在身上，你相信不相信？
如果你相信，就请听一段从玉米到服装的故事。
这是1980年时的我。我在天津市长大，从小性格比较内向，不爱说话，好独处，每天在我们家的胡同里用粉笔头在地上画各种立体几何的模型，画各种化合物的分子结构。我们的邻居都说，这个孩子走火入魔了，是不是有点“神经”了，以后离他远一点。
右边是南开大学新生物楼，1982年我考上南开大学微生物学专业，又开始对发酵罐感兴趣。大家知道发酵吗？我们吃的醋、酱油，包括喝的酒，都是由微生物发酵酿制的。所以当时我就有一个梦想：能不能用微生物发酵制造各种化学品呢？
现在大家都知道，我们这个行业不叫发酵工程了，有了一个时髦的名字，叫合成生物学。
我2005年回国。因为我是南开大学毕业的，我的导师也希望我回到母校，南开大学生命科学学院就给了我一个教授岗位。我就拿着录用通知，准备去做一名教授了。
▲高福院士
但有次我在北京做一个学术报告，被时任中国科学院微生物研究所所长高福院士知道了。他就过来就跟我聊了聊，当时我觉得只是随便聊聊。但他觉得我没有来微生物所的意思后，就用激将法“激”了我一下。
他说，你如果到微生物所来做氨基酸领域的研究工作，如果3年做不到科学院的前三，5年做不到全国的前五，8年做不到全国的前三，对不起，你在科学院就待不下去，会失业的。
我这人可能比较吃这套吧，他这一说，我非得试试我行不行。然后我“背叛”了我的导师，转身来到了中国科学院微生物研究所，我导师为此好几年不理我。
发酵出优质的国产氨基酸
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说到这儿，大家知道什么是氨基酸吗？
氨基酸就是蛋白质的原材料，产业上主要是通过微生物发酵的方法来进行生产的。
其中哪个氨基酸生产量最大呢？就是谷氨酸，我们吃的味精就是谷氨酸钠。
那排在第二个的氨基酸是哪个呢？是赖氨酸。大家可能对赖氨酸不太熟悉，但它是9种人和动物必需氨基酸之一，非常重要。
而且赖氨酸在常规的谷物饲料中含量比较少，所以是一种极为重要的饲料添加剂。大家吃的猪肉、牛肉、羊肉和鸡肉，之所以价格在国内还能保持那么低，赖氨酸功不可没。而且添加了赖氨酸之后，这些猪和鸡不但长得快，营养和肉质也会变得更好。
我们国家是一个氨基酸大国，全球60%左右的氨基酸是在中国生产的，但是我们却不是一个生产强国。
主要原因是我们的微生物发酵菌种生产性能较差、生产成本较高，特别是我们的菌种专利数量还非常地少。所以我来微生物所第一件事，就要做出有自主知识产权的优良的生产菌种。
我2005年11月到了微生物所。我一报到，就去看了所里从事工业微生物的实验室，当时还是在用传统的诱变育种。
诱变育种是什么概念？就是用紫外线以及像硫酸二乙酯（DES）等化学物质诱导菌株突变。诱变完有大量的工作，有像右图那么多的平板都需要去筛选。那你筛选到的突变是不是你要的？不知道。这就像小朋友开盲盒，开到的东西是我要的吗？未必，但是投入的工作量很大。
而当时，国外已经能通过合成生物技术进行基因编辑。它是在DNA水平上去做工作，相当于私人定制，我想改哪里就改哪里，我想怎么改就怎么改。
于是我回国的第一件事，就是利用在国外学到的基因编辑技术，创建一个工业微生物个性化菌种改造与创新的平台。
我先把细菌的所有的代谢途径的基因都输到计算机里，做成一个网络模型；然后通过模型预测出来应该改造哪些基因；然后再进行合成生物学的基因编辑；随后再进行发酵罐的验证、各种组学的验证；然后一圈一圈这样循环。就是我们合成生物学的8个字：设计、构建、测试、学习。经过多轮的这种循环之后，我们菌种的产量就上来了，副产物也在减少。
2007年时，宁夏一家企业找到我，希望改造赖氨酸的生产菌种。当时这家企业在国内氨基酸行业里排到中等水平，但是它的生产菌种的产量太低了，转化率也太低。他们希望能够降低成本，增加企业的利润。
于是我们就用刚才提到的这套平台，用计算机模拟一步一步地改，一共给它改了17个基因，最后无论是糖酸转化率、还是产量，都达到了国际先进水平。
一举两得的好事，为什么别人都不做？
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可是这个时候又出现了一个问题。我2005年回国时，赖氨酸的价格是1吨3万多元，等到了几年之后，赖氨酸的产能过剩了。我们国家2020年赖氨酸产能达到了300万吨，现在已经达到了350万吨。这就使得利润率急速下降，每吨从3万多到1万多，最低降到了5400元，企业没有利润了。
有一天，我在办公室就琢磨怎么帮企业把产能过剩的事解决。突然我发现，就跟大家现在看见的图一样，左边是赖氨酸的分子结构，它叫2，6-二氨基己酸。如果我把带红圈的这个1位的羧基去掉之后，就成了右边的1，5-戊二胺，这不就是我们做尼龙的单体原料？尼龙那有多大的市场！
就那么一步反应，就能做那么大的事，这件事轮得上我们来做吗？于是我就叫我的助手梁勇博士去查。他发现，90年前也就是1934年，美国杜邦公司的卡罗瑟斯博士发明尼龙的时候，就是用5个碳的戊二胺和10个碳的癸二酸聚合成性能非常好的尼龙510。它跟蚕丝一样，穿在身上凉凉的。
但是，化学合成法制备戊二胺用的原料成本太高，纯化也太难做。于是他们到了1937年，退而求其次，开发了性能略差、但化工合成成本更低的己二胺，也就说用6个碳取代了5个碳，开发了尼龙66技术。
这是一张尼龙丝袜的广告。它当年的描述是“像
蛛丝
一样细、像钢丝一样强、像绢丝一样美”。这个尼龙丝袜杜邦公司卖了4天，竟然销售了400多万双，后来更是风靡全球，成了一个时代的象征。
你看，二战时的尼龙丝袜都能带来这么大的收益，那现在尼龙市场得有多大？2021年全球尼龙的市场规模超过1000万吨，产值1.5万亿-1.8万亿元，但90%以上是尼龙6和尼龙66。而要做尼龙66，用的己二胺的前体己二腈已经被国外企业垄断，这就导致我们国家在尼龙66行业80%以上的利润都被外企拿走了。
一边是赖氨酸产能过剩，一边是尼龙被“卡脖子”。
如果我们能够用赖氨酸合成戊二胺，那不就把赖氨酸的产能过剩和尼龙卡“卡脖子”两个问题同时解决了？
但梁博士查回来的结果又告诉我，美国杜邦、德国巴斯夫、日本东丽、韩国希杰这些公司，他们都想走通这条路线，经过了很多年的努力，就因为工艺放大、废弃物处理、成本等各种原因都没有做成功。那难道我们就能做成功吗？
大家知道我的性格，谁一激将我就上了。企业老总说，你试试。我说，试试咱就试试！于是我们就选择用大肠杆菌做生产菌株。
大肠杆菌的优点是17分钟就能传一代，基因信息完备，遗传操作系统成熟，代谢途径和调控机制研究
得
也非常深入。但最大的一个问题就是，大肠杆菌自身不能利用赖氨酸合成戊二胺。
既然我从大肠杆菌出发，要做的第一件事就要让大肠杆菌能够合成戊二胺，就是把外源基因引进到大肠杆菌，通过基因改造，使大肠杆菌能够合成戊二胺。
第二个目标就是让大肠杆菌高产戊二胺，还让它的副产物越来越少，这件事我们也做到了。
同时还出现了第三件事，戊二胺对大肠杆菌有
细胞毒性。
也就是说戊二胺到了一定浓度，大肠杆菌就不生长了，这就麻烦了。于是我们又在大肠杆菌的细胞膜上加了一个转运泵，就跟我们用的水泵似的，只要一产生戊二胺，这个转运泵就能把戊二胺从细胞内转到细胞外。
最后经过这些努力，我们的产量已经达到了全球领先的水平，摩尔转化率接近100%，底物赖氨酸几乎百分之百被转化成了戊二胺，也就说我们合成戊二胺的这步成功了。
在实验室能够合成制造出戊二胺后，接下来还要把它纯化出来。于是我们又在实验室建立了不同的发酵工艺和纯化工艺，得到了2个9（99%）以上纯度的戊二胺。
从实验室到产品的艰难跋涉
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实验室里的成功让我们非常兴奋，信誓旦旦地跑到企业去做中试了。可是，令我们想不到的事出现了。
大家看，我们实验室里从5升的旋转蒸发仪做到20升的旋转蒸发仪。20升的旋转蒸发仪对应的是什么呢？对应的是50升发酵罐产生的发酵液。但是我们中试千吨级的时候，发酵液要用到1.5立方米的发酵罐，也就是说要比原来多产生300倍-600倍的发酵液。
旋转蒸发仪下边是油，温度要达到120℃把戊二胺减压蒸馏出来。在这种情况下，我们至少要做到直径5米以上的球体，用它去蒸发。而这么大的旋转蒸发仪表面的蒸发量太大，能耗太高，这在产业化上是行不通的。
▲左：提取工艺走不通
右：大量设备报废
于是，我们又和企业设计了不同的中试设备。但是大家看，我们最后做出来的东西有的像排骨，质量非常差，这种纯度根本没有办法去做我们以后要做的尼龙和服装。
这个时候，大量的设备报废，企业的几千万已经打了水漂，这对我、对企业来说压力都非常大。怎么办？坚持不坚持？不坚持，没法交代；坚持呢，做不出来又怎么交代？我就得离开科学院，刚刚说了8年嘛。所以已经开弓没有回头箭了，必须坚持下来。
这个期间非常苦，包括我、包括刘树文博士，我们每天都干到夜里两三点，因为研发中心晚上10点关门，我们出来之后要翻墙头到职工宿舍去睡觉。刘树文博士更是最长一次连续做了45天，为此还推迟了婚期，工业化实在是非常艰难的一件事。
不管怎么样，经过3年努力，我们做成了，把戊二胺的中试成本从刚开始的9万多元降到了2万元左右。大家看右边红线框出的这些设备，都是我们重新研制的。
然后又经过2年的努力，在2020年8月，我们在黑龙江大庆市建成了全球第一条万吨级的戊二胺生产线。这个生产线和我们中试又有很大的区别。它用的是精馏塔，成本就会更低。
我们同时又用戊二胺聚合成了尼龙56，做了切片，做成长纤维、短纤维。它的黏度也达到了2.5左右，分子量达到2.5万左右，达到了纺丝的要求，就可以用来做衣服了。
▲左：吸湿性强
右：易染色
刚才我说戊二胺比己二胺好，那尼龙56自然要比现在尼龙66好。它的优点很多，我举几个方面。
它吸湿性强、易染色、难燃、玻璃化温度低。
小朋友们冬天脱衣服时是不是滋啦啦地“电闪雷鸣”？为什么？静电太强了。但是你要穿上我们尼龙56做的服装，由于它的吸湿性非常强，不会带这么强的静电，晚上脱衣服就不会把你吓着了。
▲耐磨性强
它还非常耐磨，特别柔顺、丝滑，夏天穿着也非常干爽。现在网上就有我们尼龙56做的瑜珈服、内衣、防晒服，性能明显地超越了尼龙66。
同时，我们的合作企业还和国内外一线品牌开展合作，估计未来大家穿的鞋的鞋面都会是我们尼龙56的。而且他们在国外卖的价格能卖到每吨3.2万元，因为我们尼龙56里的戊二胺来自生物，国外现在特别认生物基的产品，在国内卖的价格反而还没有那么高。目前，这家企业也从原来的中型企业，成为了国内氨基酸产业前三名的巨头。
合成生物学还有更广阔的天地
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我们做了一个什么工作？打通了从玉米到服装的全流程。
我们拿玉米做成淀粉糖、再做成葡萄糖、再做成赖氨酸盐酸盐、再做成戊二胺；接着做成尼龙56晶体、尼龙56切片、尼龙56长纤和短纤；最后做成布料、做成各种服装。这样，就实现了我们把玉米穿在身上的目标。
我们现在正在以戊二胺做单体，做尼龙5X系列，包括尼龙510、尼龙512。
我们未来要做的东西包括海下的油气管道、绳索、降落伞、火箭的整流罩，包括
人工血管管钳的线
，都可以拿我们的材料做。所以我们国家将走出一条生物基尼龙5X的路，这和国外石油基的尼龙6X的路是完全不同的。
而未来的合成生物学有可能将30%-60%的石油基化学品都通过微生物制造来实现。什么概念呢？我们现在习以为常的煤化工产品、石油化工产品，以后很大部分都会通过玉米或者秸秆来做原料进行生产。
2005年夏天，也就是我来微生物所之前4个月，时任中国科学院院长路甬祥院士给微生物所写了9个字：
“微生物，高科技，大产业”
。这也是我近20年来追求的目标。
我儿时的梦想就是生物制造，做一个产品。现在我已经有三四个产品在祖国大地的企业上得到了应用。我们最终目标是要实现以塑料取代钢材，实现更环保、更低碳。
在座的同学们，如果你们有志于以后做合成生物学、生物制造方面的研究工作，可以加入到我们团队里，加入到中国科学院微生物研究所，一同让我们中国的微生物站到国际科学的最前端。
谢谢大家！
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