60亿大品种的挑战者“破壳而出”
在国内有这么一款国产创新药，没有化合物专利限制，技术难度也不大，却迟迟没有迎来“首仿”对手，原研独占市场多年，销量一再拉升，如今已经成长为年销60亿元的大品种药物。它就是，石药集团的“当家花旦”：丁苯酞。丁苯酞由石药集团和中国医学科学院合作开发，是继青蒿素和双环醇之后，我国第三个自主研发的国家Ⅰ类创新药，同时也是我国脑血管治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家Ⅰ类新药，填补了我国脑血管治疗领域无自主研发高技术药品的空白。丁苯酞口服软胶囊（0.1g规格）于2005年在中国以1类新药上市；丁苯酞氯化钠注射液（100ml:25mg）于2010年在中国上市，当年两大剂型销售额突破10亿大关，此后持续大幅增长，在2020年突破60亿元，2022年、2023年销售额均在60亿以上，在石药集团的营收中占到近三成。丁苯酞研发历史可以追溯到上个世纪70、80年代，中国医科院药物研究所研究员杨峻山教授从芹菜籽中分离出了芹菜甲素（丁苯酞），杨靖华教授首次人工化学合成了丁苯酞。最初研究方向为抗癫痫，但由于丁苯酞抗癫痫的治疗剂量与毒性剂量接近，丁苯酞的药物研究因此搁浅。直到1986年，从事神经药理学研究的冯亦璞打算启动脑卒中的药物研究，从而将丁苯酞的研究方向转为脑缺血的治疗。1991年，冯亦璞正式向这一领域挺进，课题代号“911”，对丁苯酞在防治脑缺血和脑卒中药效学进行了重点研究，并先后发表了多篇文章。1995年到2005年期间，丁苯酞先后完成了临床Ⅰ期到Ⅳ期的试验，其中Ⅳ期临床试验由北京协和医院牵头，在全国11个城市94家医院进行，共收集缺血性脑血管病例2050例。结果表明丁苯酞总有效率为78.2%，当年丁苯酞软胶囊（恩必普）正式上市。
丁苯酞作为国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，其项目获得多项国内和国际专利。近年来，广泛用于急性脑梗死（ACI）治疗，特别是联合用药，更是取得了满意疗效。从1986年开始研究至今30多年，丁苯酞成长为年销60亿的大品种药物，没有化合物专利，其用于急性缺血性脑卒中的适应症专利已于2019年到期。丁苯酞氯化钠注射液的组合物专利在2022年6月17日届满，丁苯酞的软胶囊专利也在2023年12月5日期满。2023年销售额超10亿元的国产1类创新药中：泽布替尼、伏美替尼、阿美替尼等近年获批的创新药小分子成为主力，但如除去泽布替尼较大占比的海外营收，丁苯酞还是国内最能打的小分子创新药。而就是这样一款扛把子创新药，没有化合物专利掣肘、其它专利陆续到期（还有一个专利2032到期详见文末），技术层面来说不难仿制（原料药除了石药外，还有17家企业进行登记，7家转A激活，可见难度并不大），却始终没有“首仿”挑战成功，又是何故？盖德视界了解到，丁苯酞原料药多家转A，软胶囊此前无仿制药企业申报，目前华海、仙琚、美迪深和艾立德4家处于BE阶段。而丁苯酞氯化钠注射液此前也仅两家进行申报:先是丽珠借着政策窗口，在还没有参比制剂要求的2016年率先仿制申报，未经临床直接报产上市，后被石药以侵犯专利提告而最终折戟，丧失最后的没有参比制剂仿制申报机会。但丽珠并未放弃，2017年丽珠集团利民制药厂按化4报产，最终批准临床。同年，南京优科制药以4类仿制药申报上市，但未获批准；2020年6月，该公司又以2.2类新药申报丁苯酞注射液上市申请仍未获批。由于丁苯酞软胶囊与氯化钠注射液均未收录于参比制剂目录，只要参比制剂一天不公告，仿制就无法获受理，石药将继续独占市场。不过作为一款未被仿制的黄金大品种，其市场诱惑力可想而知，虽然无参比制剂不好仿、折戟风险高，依然有众多药企前后入局，目前除丽珠外，注射剂型在临床研究方面已有宝诺医药、美迪深生物、华海药业等多家完成BE，奇健生物、科伦药业、千湖药业等几家BE正在进行中。业内媒体评论：参比制剂确定期未知，仿制规则不明，这才是该黄金品种难仿的原因。无规可依，大家要么摸着石头过河承担高折戟风险，要么按兵不动静待政策落地：2023年10月CDE发布《国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告》政策解读、《无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）》、《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》等系列文件，被解读为“无参比”品种仿制政策正式落地，仿制药新赛道打开。在仿制药极致内卷的当下，“无参比”仿制眼看就要在新政下打开“蓝海”市场，但实际落地门槛却很高。熟悉政策的业内人士分析，监管机构对于“无参比”仿制持谨慎态度：“给出路，不鼓励”。这主要体现在已有批文无参比制剂的品种申报一致性评价已无可能性；想新入场的玩家需要满足严格的预期临床价值评估要求，同时开展临床有效性试验，获批后可进化学药品目录集。也就是说，各位挑战者们还是需要跨越“临床价值”这座关山。至于像丁苯酞这类独家老品种，还能享受多久“无参比保护”，仍需要坐等后续政策出台。
对丁苯酞的仿制之路很难挑战成功 ，入局者们转向“改良新药”试图“曲线救国”，打头探路的南京优科制药有限公司“铩羽而归”：2020年完成丁苯酞注射液（同类更优）和石药丁苯酞氯化钠注射液的生物等效试验，结果等效。2020年6月报产未获批准。其后，北京海一药业有限公司登记同类BE试验，试验状态为进行中（尚未招募）。国内药企对丁苯酞注射剂型的仿制和改良均宣告“折戟”，一直未有仿制申报上市的口服软胶囊剂型也是“按兵不动”，然而柳暗花明，挑战者终是“破壳而出”，石药的对手来了，果子长到“复星医药”这个大树上，其改良创新药“丁苯酞口服液”上市申请已获受理。9月27日，复星医药发布公告，其控股子公司锦州奥鸿药业的SBK010口服溶液的药品注册申请于近日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。据业内人士披露，SBK010对照药是商品名为恩必普的丁苯酞软胶囊，该产品成分即丁苯酞。SBK010口服液属于改剂型，故按2.2注册分类。临床试验就是要证明SBK010口服液7.5ml:136mg单次口服7.5ml同丁苯酞软胶囊0.1g单次给药0.2g在健康受试者中实现生物等效。而将软胶囊改成口服溶液，可能的原因有：便于脑卒中患者吞咽、生物利用度更好、生产工艺更便利等，是值得称道的改良设计思路。业内媒体解读，SBK010口服溶液以2.2类改良新药进行上市申请，无需等待参比制剂公开就能开展研究，也不需要大临床，在石药丁苯酞注射剂型仿制和改良之路都不通、软胶囊仿制按兵不动，参比制剂确定期限未知的情况下，通过“口服液改良剂型”撬开石药“防线”，是很高明的做法。不过这种“迂回战术”也有风险，首先未知CDE是否认可口服溶液和软胶囊的BE试验一致性数据；其次，石药恩必普还有一项“一种丁苯酞药物组合物及其制备方法”专利，有效期限到2032年6月，该口服溶液改良新药未知是否会落入其专利范围，特别是专利中的“化学药品含活性成分的药物组合专利”杀伤力极大，挑战的药企需要付出相当的财力和时间成本。最后，由于改良型新药大多不具备原研或参比资格，它们通常不会被直接纳入集采范围。即使复星医药的“丁苯酞口服液”顺利攻克前两道风险防线，比之通过仿制进入集采瓜分原研市场这种“省心省力的入市捷径”，复星医药需要付出不小的代价来推动产品入市，医保准入、医院市场开发都是难关。当然反过来看，可能也只有复星医药具备实力走通“这种迂回战术”。综上，石药丁苯酞“防线”依然坚挺，但挑战者已“破壳而出”，市场重构的起点可能是参比制剂确定的那天，也可能是来自复星医药的“成功狙击”。
参考来源：相关公告、注册龙卷风、医药专利、药闻天下策划：May / 审核校对：Jeff
撰写编辑：May / 封面图来源：网络