导读
近年来，基因疗法可谓相当火爆，尤其在罕见病领域为许多患者带来了新的希望。由于基因疗法在罕见病治疗领域的不断突破，使得全球范围内多个基因疗法产品得以成功上市。
然而，这两天传来一个不好的消息，7名患有罕见神经退行性疾病的儿童患者，在接受Bluebird生物的基因疗法Skysona治疗后，竟相继发展出了血癌。
这无疑使得基因疗法的安全性、有效性在患者心里打上了一个大大的问号。
齐 萱 | 撰文
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7名儿童接受基因疗法后，患上血癌
近日，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究将蓝鸟生物（Bluebird bio）的Skysona基因疗法推向了舆论的风口浪尖。
该研究结果显示，在接受Skysona治疗后的7名男童中，后来均发展出了血液癌症。
据悉，这7名患者均来自一项涉及67名脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）男童的Skysona研究。
研究人员称，在治疗后的数月乃至数年里，其中6名患者在接受Skysona治疗后的14至92个月内，被诊断出患有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，简称MDS）；另一名患者则在57个月时被诊断为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，简称AML）。
6名发展为MDS的患者随后接受了干细胞移植治疗，不幸的是其中一人因移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）死亡，另外5人接受了干细胞移植，5人中4人未再出现MDS或CALD症状复发。患有白血病的男童则在接受干细胞移植后也存活了下来，且对移植治疗反应良好。
CALD，全称为儿童脑型肾上腺脑白质营养不良（Cerebral Adrenoleukodystrophy），是一种罕见的神经退行性疾病。主要影响年幼儿童，导致进行性、不可逆的神经功能丧失和死亡。该病与脂质代谢异常有关，具体为ABCD1基因突变导致的过氧化物酶体功能障碍，进而影响长链脂肪酸的β-氧化过程。
实际上，对于这7名患有CALD的儿童而言，在Skysona问世之前，CALD没有任何特效药物，该病会导致大脑进行性退化，如果不进行治疗，患儿通常会在十几岁时死亡，所以Skysona疗法也相当于是这些患儿的救星。
然而，正是接受了Skysona疗法后，这七位患儿相继患上血癌，好不容易抓住一根救命稻草，到头却患上了血癌，这不免引发大众对于Skysona基因疗法的担忧。
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基因疗法Skysona问题出在了哪里？
Skysona疗法是一种一次性基因疗法，该疗法使用患者自己的造血干细胞进行基因修饰，然后回输到患者体内，以纠正ABCD1基因突变并恢复长链脂肪酸的β-氧化过程。其工作原理是将ABCD1基因的功能性拷贝传递给患者的造血干细胞，从而促进成熟单核细胞的产生，这些单核细胞能够表达功能性ALDP蛋白，而ALDP在极长链脂肪酸的分解中起着重要作用。
2022年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Skysona加速批准，用于减缓4至17岁患有CALD的早期患儿的神经功能障碍进展。
在Skysona获得监管批准所依据的II/III期试验中，Skysona在24个月内显示出强大的主要功能性残疾无生存期。
在安全性方面，这项试验检测到了恶心、呕吐和发热性中性粒细胞减少症等轻度毒性反应。3级或4级不良事件包括淋巴细胞减少症、血小板减少症和低钾血症。
Skysona的标签上带有关于血液恶性肿瘤的警告，包括“危及生命的”MDS病例。这些并发症似乎是由Skysona慢病毒载体整合到原癌基因中引起的，这与《新英格兰医学杂志》研究中的记录相似。
事实上，对于继发性血癌的担忧并非空穴来风。在Skysona获批前约一年，即2021年8月，FDA曾因其一名患者治疗后出现MDS而对该疗法的发展计划实施了临床搁置。然而，在2022年6月的一次咨询委员会会议上，一个外部专家小组一致支持蓝鸟生物，认为Skysona的益处大于其风险。
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蓝鸟生物面临巨大的压力
“这些令人担忧的事件，提高了为脑肾上腺脑白质营养不良提供Skysona自体基因疗法的门槛。”美国心肺血液研究所转化干细胞生物学部门主任Cynthia Dunbar评论道。
波士顿儿童医院资深医师、基因治疗项目临床研究医学主任Christine Duncan则认为， “Skysona仍然有其作用。”
就在上周三研究结果公布前不到一个月，有消息称患者已开始接受蓝鸟生物另一种基因疗法Lyfgenia的输注，用于治疗镰状细胞病。目前，尚不清楚这些新的安全性信号是否会对蓝鸟生物的产品组合产生深远影响。
截至9月底，共有41名患者已开始接受蓝鸟生物三种疗法之一的治疗过程，该公司预计第四季度还将有40名患者接受治疗。这些患者的接受度对蓝鸟生物至关重要，因为过去两年该公司一直面临持续的融资问题。9月24日，蓝鸟生物宣布计划裁员约四分之一。
蓝鸟生物对外表示，“Skysona治疗CALD患者或确诊CALD后考虑基因治疗患者的福祉是我们的首要任务。始终致力于确保治疗医生能够获得最新的安全信息，以支持明智的决策。”
这一系列事件无疑为基因疗法的安全性和有效性敲响了警钟，也提醒医药行业在追求医学进步的同时，必须时刻关注患者的安全与健康。
参考资料
1.New data underline cancer risk of Bluebird therapy for brain disease
2.7 Children Receiving Bluebird’s Gene Therapy Developed Blood Cancers: Study