2011 年 10 月 5 日，苹果公司联合创始人史蒂夫·乔布斯患癌 8 年后去世，年仅 56 岁。据了解，该肿瘤发病于胰腺，因此许多人误以为是胰腺癌，然而并非如此。乔布斯罹患的是胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs），一类与胰腺癌相比恶性程度相对较低、生存预后相对更好的肿瘤。笔者整理了胰腺神经内分泌肿瘤的临床特征、治疗手段及预后，旨在与读者一同交流学习。
01
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是神经内分泌肿瘤 （NEN） 是一种罕见的高异质性肿瘤[1]，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标记物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰 NENs（gastroenteropanereatie neuroendoerine neoplasms，CEP-NENS）最常见[2]。
在过去很长一段时间， NENs 一直被认为是一种罕见病，但随着人们生活方式的改变和健康意识的增强，NENs 的发病率和检出率逐年升高，1973 ~2012 年，发病率增加了 6.4 倍，达到每年 6.98/10 万人[1]。
NENs 异质性较高，根据原发肿瘤所对应组织胚胎起源不同，可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）NENs。直肠和胰腺是亚洲人群最常见的发病部位，而欧美人群中，中肠和胰腺是最常见的发病部位[2]。
根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NENs 可分为功能性和非功能性。根据病理学分化程度，NENs 分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendoerine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine careinoma，NEC）两型[2]。
NEN 的高度异质性决定了其诊断的困难和复杂性，除了临床症状还需包括特殊生物标记物、内镜、超声、CT、MRI 等常规影像学检查以及各种功能影像学检查进行综合诊断。NENs 的治疗方式涵盖了内镜治疗、外科手术治疗、介入治疗、药物治疗、放疗以及肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等多种手段[2]。
02
胰腺神经内分泌肿瘤（NENs）可分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤（F-pNENs）和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤。其中，F-pNENs 约占所有 pNENs 的 34.4%，大多数 pNENs 属于非功能性[2]。
胰岛素瘤是最常见的 F-pNENs，约占所有 F-pNENs 的 94.8%，多位于胰内，且呈散发、单发、良性倾向特点。胰岛素瘤的典型临床表现为「Whipple 三联征」，包括发作性低血糖症候群、发作时血糖低于 2.8 mmol/L、补充葡萄糖后症状消失。其中，发作性低血糖症候群具体表现为：自主神经症状（包括肾上腺素能症状：如心悸、震颤等，以及胆碱能症状：如出汗、饥饿、感觉异常等）和中枢神经症状（如焦虑、反应迟钝、意识模糊、短暂意识丧失、癫痫发作等）；长期发作性低血糖还可影响患者认知功能，并因反复加餐导致肥胖[2]。
胃泌素瘤是第二常见的 F-pNENs，多位于「胃泌素瘤三角」（即由胆囊管/胆总管交汇处、胰头/胰颈交汇处、十二指肠降部/水平部交汇处围成的三角形区域），表现为散发性（常为单发）或遗传相关性（MEN1 相关，常为多发）特征。胃泌素瘤的典型临床表现是「卓-艾综合征」，主要包括难治性消化性溃疡和慢性腹泻。腹泻以水样泻为特征，并可作为胃泌素瘤的唯一临床表现。其他临床症状常包括：反酸、烧心、恶心、呕吐，以及因消化性溃疡导致的慢性腹痛甚至消化道出血及穿孔等[2]。
其他 F-pNENs 常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（RFTs），主要包括：血管活性肠肽（VIP）瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、产生 5-羟色胺的 NENs，以及更为罕见的产生促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、生长激素（HGH）、甲状旁腺素相关肽、降钙素等的 NENs[2]。
大部分 NENs 都是无功能性的，患者可多年甚至终身无症状，临床上也无特异性表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。不同部位的非特异性肿瘤相关临床症状不尽相同，非功能性 p-NENs 可出现梗阻性黄疸、源性门脉高压及胰腺炎等表现。
总之，非功能性 NENs 常起病隐匿，临床表现缺乏特异性。临床上，少数 NENs 发病初期为非功能性肿瘤，但随病程进展，逐渐出现激素分泌，成为功能性肿瘤，因此对 NENs 的临床表现需行动态观察和评估[2]。
03
NEN 的分级系统主要为世界卫生组织 （WHO）病理分级与 TNM 分级两大类，两者均在经过多次校订后如今已趋于完善。
根据 WHO 分级系统，p-NENs 应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。
增殖活性分级推荐采用核分裂象数和 Ki-67 指数，通常核分裂象数与 Ki-67 指数呈正相关，少数情况下，两者可能出现不一致，应采纳分级较高的结果。在手术切除的标本中，核分裂象数和（或）Ki-67 指数均可使用；在活检小标本中，若计数不足 500 个肿瘤细胞，依据 Ki-67 指数评估分级更为可靠；对于细针穿刺行细胞学检查的标本，则难以进行组织学分级。
为区分增殖活性达到 G3 分级、但组织学形态和临床及生物学行为均不同于 NECs 的一部分 NETs，2019 版 WHO 消化系统肿瘤分类正式将它们命名为「高级别神经内分泌瘤（NET G3）」。
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和美国联合癌症委员会/国际癌症联盟（UICC/AJCC）先后提出和修订了多版 NEN 的 TNM 分级系统。AJCC 第 8 版 NEN TNM 分级系统成为目前推荐的 NEN 的 TNM 分级系统。
表 4. NEN TNM 分级系统（AJCC 第 8 版）[1]
04
笔者将现有指南和共识中的诊断流程及治疗策略整理如下：
小结
参考文献