【导读】了解头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的侵袭和转移机制对于有效治疗至关重要，尤其是在转移性病例中。在这项研究中，团队分析了来自702,446个细胞的多中心批量测序和综合单细胞数据，鉴定了一种新的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型，称为分泌型卷曲相关蛋白2 CAF（SFRP2_CAFs）。
2024年10月9日，中南大学湘雅三医院艾金刚团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“Single cell analysis revealed SFRP2 cancer associated fibroblasts drive tumorigenesis in head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文。研究结果揭示了SFRP2_CAFs和SPP1肿瘤相关巨噬细胞之间的显著相互作用，这促进了肿瘤侵袭和转移。此外，这项研究确定了核因子I/X（NFIX）是调节SFRP2_CAFs行为的关键转录因子。
关于头颈部鳞状细胞癌
01
在全球范围内，HNSCC是第六大诊断癌症，估计每年有890,000例新病例和450,000例死亡。尽管治疗和诊断方法取得了显著进展，但管理HNSCC的整体效果仍然不令人满意，尤其是在肿瘤已侵袭和转移的情况下。
近年来，癌症相关成纤维细胞（CAF）作为肿瘤微环境（TME）中最突出的细胞群之一，而受到广泛关注。在HNSCC中，CAFs积极参与重塑肿瘤基质。它们的作用有助于创造一个环境，通过调节细胞外基质（ECM）的组成、促进血管生成和诱导免疫抑制，来增强癌症侵袭。此外，CAFs可以通过细胞外囊泡转移miRNA，来增强HNSCC的恶性特征。
在这项研究中，团队开创性地发现了一种名为SFRP2_CAFs的新型CAFs亚型。这种亚型与总生存率差相关，并表现出肌成纤维细胞CAFs和炎性CAFs（myCAFs和iCAFs）的特征，这些特征在HNSCC转移部位的个体中尤为明显。通过构建一个新的基因调控网络，团队还揭示了参与该细胞亚型调节的关键转录因子。靶向SFRP2_CAFs将提供一种有前途的治疗方法，可有效治疗晚期HNSCC患者。
本研究的工作流程
SFRP2_CAFs和SPP1_TAMs之间的串扰，是HNSCC转移病灶肿瘤微环境的主要贡献者
02
配体-受体分析显示，SFRP2_CAFs和SPP1_TAMs主要通过MIF-CD74通路建立通讯，这一通路在HNSCC的转移病灶中，可能对肿瘤侵袭和转移起关键作用。
团队重新分析了包含HPV阴性和HPV阳性状态患者的数据集GSE234933，发现SFRP2_CAFs和SPP1_TAMs的细胞丰度在HPV阴性和HPV阳性样本间没有显著差异，表明MIF-CD74介导的通讯在HNSCC转移病灶中的作用与HPV状态无关。团队在与HNSCC转移病灶相关的其他单细胞数据集中观察到一致的结果，确认了SFRP2_CAFs和SPP1_TAMs之间的通讯在塑造肿瘤微环境中的重要作用。
SFRP2_CAFs和SPP1_TAMs之间的串扰，是HNSCC 转移病灶肿瘤微环境的主要贡献者。
转录因子NFIX扰动调节SFRP2_CAFs的身份
03
CCL2被确定为SFRP2_CAFs的特异性生物标志物。NFIX可能是CCL2和SFRP2_CAFs的特异性转录因子。在多个单细胞数据集中，CCL2和NFIX在SFRP2_CAFs中表现出最高的权重，表明NFIX-CCL2调节轴的激活，在SFRP2_CAFs中占据主导地位。
团队通过下调和上调NFIX的表达水平，观察到SFRP2_CAFs的种群身份在所有测试数据集中发生了分化变化，而在其他细胞类型中未观察到此类变化。研究结果突出了转录因子NFIX在SFRP2_CAFs发育过程中的关键调节作用，证实了其在SFRP2_CAFs转录因子的特异性。
转录因子NFIX扰动调节SFRP2_CAFs的身份。
总结
04
1.CAFs在HNSCC肿瘤微环境中的关键作用：癌症相关成纤维细胞（CAFs）在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的肿瘤微环境中扮演着控制性角色，特别是OXTR在CAFs中的高表达，有助于肿瘤的局部区域转移。
2.SFRP2与肿瘤侵袭和转移的关联： SFRP2不仅作为一个强大的预后指标，还与肌生成、血管生成和上皮间质转化（EMT）等肿瘤侵袭和转移的关键信号通路显著相关。
3.治疗潜力和未来方向： 这项研究为HNSCC的未来治疗提供了潜在靶点，包括逆转SFRP2_CAFs的表型，开发针对该细胞类型的侵袭、转移和免疫抑制能力的有效治疗策略。
参考资料：
1.Ferlay, J. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J. Cancer 144, 1941–1953 (2019).
2.Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).
【关于投稿】