非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球范围内引起肝脏疾病的主要原因之一，因其复杂的病理机制和难以早期诊断的特性，一直是医学领域的研究热点。近日，由日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构（QST）张明荣教授团队主持，南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）核医学科王峰教授团队参与的一项相关研究取得重大突破：成功开发出一种新型的[11C]谷氨酰胺正电子发射断层扫描（PET）影像技术，实现了对NASH病情进展与治疗效果的实时、无创可视化探测。这一技术的诞生，标志着NASH诊断和治疗评估进入了一个全新的时代，为患者带来了更精准的医疗选择。
NASH是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的严重不良预后，其特征是肝脏脂肪过度积累、炎症和细胞损伤。NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，据估计，全球约有25%的人口受到NAFLD的影响，其中约20%至30%的患者可能进展为NASH。NASH如果不及时诊治，可能导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，最终引发不可逆的肝功能衰竭。
NASH的高发与全球肥胖和代谢综合征的流行密切相关。生活方式的改变，如高热量饮食、缺乏运动等，加剧了脂肪在肝脏的堆积。此外，2型糖尿病患者并发NAFLD和NASH的风险更高。NASH不仅影响肝脏，还与心血管疾病、肾脏疾病等全身性并发症相关，严重威胁人类健康。
目前，NASH的诊断主要依赖于肝活检，这是一个有创性、昂贵且具有风险的过程。活检可能导致出血、感染等并发症，且由于取样区域的局限性，可能存在误诊或漏诊。此外，活检无法实时监测疾病的进展和治疗效果。因此，迫切需要一种无创、准确且可重复的诊断方法来替代肝活检。
谷氨酰胺是体内含量最丰富的非必需氨基酸与条件必需氨基酸，参与多种关键的生理过程。它是蛋白质合成的原料，也是能量代谢的重要参与者。谷氨酰胺在肝脏、肾脏、肌肉和免疫细胞中发挥重要作用，支持细胞增殖、抗氧化和酸碱平衡。
近年来的研究发现，谷氨酰胺代谢异常在NASH的发病机制中扮演着关键角色。NASH患者的肝脏中，谷氨酰胺代谢途径被显著激活，导致过量的谷氨酰胺被分解，产生大量的氨和谷氨酸。这一过程不仅加重了肝脏的氧化应激和炎症反应，还促进了肝细胞的损伤和死亡。
特别值得注意的是，谷氨酰胺酶1（GLS1）在NASH患者肝脏中的表达显著增加。GLS1是谷氨酰胺分解的关键酶，其过度活化会导致谷氨酰胺的大量分解，加剧上述有害效应。因此，GLS1被认为是NASH发展的重要驱动因素，也是潜在的治疗靶点。
在正常情况下，肝脏对谷氨酰胺的摄取和分解保持动态平衡。然而，在NASH的情况下，这一平衡被打破。胰岛素抵抗、炎症介质和氧化应激等因素共同促进了GLS1的表达和活性。这导致了谷氨酰胺代谢的失控，加重了肝脏的脂质积累和炎症反应。
[11C]谷氨酰胺PET影像技术是通过将放射性核素碳-11标记在谷氨酰胺分子上，形成[11C]谷氨酰胺(图1A)。当这种标记的谷氨酰胺被注射到体内后，它会被体内的组织摄取，尤其是代谢活跃的肝脏组织。利用PET扫描仪，可以检测到体内[11C]谷氨酰胺的分布和浓度，进而反映谷氨酰胺代谢的活性(图1B)。
图1：(A)[11C]谷氨酰胺自动化合成装置. (B) [11C]谷氨酰胺PET/CT老鼠全身成像
1. 非侵入性：相比传统的肝活检，PET扫描是一种无创性检查，避免了活检带来的风险和不适。
2. 实时动态监测：能够实时观察谷氨酰胺在体内的代谢情况，有助于评估疾病的进展和治疗效果。
3. 高特异性和敏感性：[11C]谷氨酰胺具有高特异性，能够准确反映GLS1的活性和谷氨酰胺代谢的变化。
4. 全身性评估：除了肝脏，还可以评估其他组织或器官中谷氨酰胺代谢的异常，为全身性疾病的诊断提供支持。
该技术的应用，不仅为NASH的早期诊断提供了可能，还为评估治疗效果和预后提供了重要工具。通过定量分析[11C]谷氨酰胺在肝脏中的摄取和代谢，可以判断疾病的严重程度和进展速度。此外，该技术还可能用于筛选适合GLS1抑制剂治疗的患者，促进个体化医疗的发展。
研究团队首先在小鼠NASH模型上进行了验证。他们采用缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食（MCD饮食）喂养小鼠，以诱导NASH的发生(图2A)。这种模型能够模拟人类NASH的病理特征，包括脂肪变性、炎症和纤维化。在模型建立后，研究人员将[11C]谷氨酰胺注射到小鼠体内，并利用PET扫描进行成像。他们观察到，与正常对照组相比，NASH模型小鼠的肝脏中[11C]谷氨酰胺的摄取显著增加。这一结果表明，NASH的发生伴随着谷氨酰胺代谢的增强(图2B-C)。
图2：[11C]谷氨酰胺PET/CT在NASH及NASH治疗老鼠的肝脏成像：(A) 缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食（MCD饮食）诱导的NASH小鼠模型。(B)正常小鼠, NASH小鼠和NASH治疗小鼠肝脏中的[11C]谷氨酰胺摄取情况。（C）肝脏的组织病理检测和谷氨酰胺酶1蛋白表达。
为了进一步验证PET影像结果的可靠性，研究团队对小鼠的肝脏组织进行了GLS1基因的表达分析。他们发现，GLS1的表达水平与PET扫描中检测到的放射性浓度高度相关(图3A)。此外，通过病理学评分，证实了[11C]谷氨酰胺摄取的增加与NASH的严重程度呈正相关(图3B)。
图3：肝脏内放射能浓度与GLS1蛋白质表达(A)以及NASH病理评分的相关性分析结果（B）。
为了评估该技术在治疗评估中的应用，研究人员对NASH模型小鼠进行了药物干预。他们使用GLS1的特异性抑制剂，观察到小鼠肝脏中[11C]谷氨酰胺的摄取显著降低，同时肝脏的炎症和纤维化也得到改善(图3A-C)。这一结果进一步证明了[11C]谷氨酰胺PET影像技术在评估治疗效果方面的潜力。
为了将这一技术应用于临床，张明荣教授团队与南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）核医学科王峰教授团队正在规划一系列涵盖不同年龄、性别和疾病严重程度的患者临床研究。该研究旨在验证[11C]谷氨酰胺PET影像技术在人体中的安全性、有效性和可靠性。研究人员将 [11C]谷氨酰胺PET扫描结果与肝穿刺活检以及传统影像诊断方法（超声、MRI等）进行对比。初步预计，PET扫描能够提供更准确、更全面的疾病评估信息，有望替代部分有创性检查，比超声检查更早期反应肝脏相关代谢异常改变。对于患者而言，使用[11C]谷氨酰胺PET影像技术，可以避免肝活检带来的痛苦和风险。同时，能够更频繁地进行疾病监测，及时调整治疗方案，提高治疗效果和生活质量。
[11C]谷氨酰胺PET影像技术的成功开发，为NASH的研究和治疗带来了新的机遇。通过深入了解谷氨酰胺代谢在NASH中的作用，研究团队可以探索新的治疗靶点和药物。例如，GLS1抑制剂的开发可能为NASH患者提供一种全新的治疗选择。
由于谷氨酰胺代谢在多种代谢性疾病中都发挥着重要作用，该技术有望应用于肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的诊断和研究。通过评估谷氨酰胺代谢的异常，可以早期发现疾病风险，实施预防和干预措施。
未来，研究团队将致力于优化[11C]谷氨酰胺的合成和标记技术，提高其稳定性和可用性。同时，制定标准化的扫描和分析流程，确保结果的可比性和可靠性。这将有助于该技术在全球范围内的推广和应用。
实现这一技术的广泛应用，需要医学、化学、生物学、工程学等多学科的合作。通过整合不同领域的专业知识，可以不断改进技术，拓展应用领域，最终惠及更多的患者。
[11C]谷氨酰胺PET影像技术为NASH的诊断和治疗评估提供了一个革命性的工具。通过无创、实时地监测谷氨酰胺代谢的动态变化，医生可以更准确地评估患者的病情，制定个体化的治疗方案。随着进一步的研究和临床应用，该技术有望在更广泛的代谢性疾病中发挥作用，开创精准医疗的新篇章。
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论文题目: L-[5-11C]glutamine PET imaging noninvasively tracks dynamic responses of glutaminolysis in non-alcoholic steatohepatitis
作者: Zhang Y1, Xie L1, Fujinaga M1, Kurihara Y1,2, Ogawa M1,2, Kumata K1, Mori W1, Kokufuta T1, Nengaki N1, Wakizaka H1, Luo R1,3, Wang F3, Hu K4, Zhang MR1
作者单位：
1; Department of Advanced Nuclear Medicine Sciences, Institute for Quantum Medical Science, National Institutes for Quantum Science and Technology, Chiba 263-8555, Japan
3; Department of Nuclear Medicine, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing,210006, China
4; State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
期刊名: Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024.
DOI:
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张明荣教授，现任日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构（QST）量子医科学研究所先进核医学基础研究部部长，南京医科大学客座教授，是全球知名的PET分子探针及核医学研究专家。他领导的团队在核医学领域，尤其是正电子发射断层扫描（PET）技术的研发和临床应用方面，取得了卓越的成就。多年来，张明荣教授凭借其丰富的学术背景和跨学科研究能力，带领团队在放射性药物研发领域不断创新，推动了核医学在神经、精神系统疾病及肿瘤诊断与治疗中的广泛应用。
团队研究方向及主要成果
张明荣教授的研究团队专注于PET分子探针的开发和标记技术，致力于为临床应用提供高质量的放射性药物。团队成功研发了125种PET和治疗用放射性药物，涵盖了包括Tau蛋白、α-突触核蛋白、转位蛋白TSPO、谷氨酸受体等靶点，这些靶点与阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病密切相关。团队的研究不仅在疾病的早期诊断中起到了革命性的作用，还为精准医疗的发展提供了有力支持。
近年来，张明荣教授的团队成功开发了新型[11C]谷氨酰胺分子探针，该探针用于无创监测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展和治疗效果，开创了代谢性疾病诊断的新时代。这一突破不仅提升了NASH的诊断精确度，还为治疗提供了新的评估手段。
国际化科研环境及人才培养
张明荣教授的研究团队国际化程度高，汇聚了来自中国、越南、柬埔寨等多个国家的研究人员和技术专家。QST作为国际原子能机构（IAEA）的教育基地，积极推动国际人才的交流与合作。张教授强调，全球“知识”和人才的流动对于维持科研的活力至关重要，他致力于通过培养国际化的科研环境，提升团队的创新能力。
全球领先的PET药物研发
张明荣教授的团队在PET药物的研发领域处于世界领先地位，成功开发了128种用于临床研究的放射性药物。在认知症领域，团队开发的PET药物显著提升了阿尔茨海默病等认知症的诊断准确性，并已进入临床试验阶段。此外，团队还通过与制药公司的合作，加速了多种药物的临床转化，为全球药品开发提供了重要支持。
未来展望：技术传承与社会贡献
张明荣教授不仅致力于新药研发，还特别重视技术的传承。他认为，技术人员是支撑先进研究的重要力量，如何将这些核心技术传承给年轻一代，是未来科研发展的关键。张教授还指出，随着技术的进步，团队将进一步优化药物的生产工艺和药物特性，继续与全球制药公司合作，将最新的研发成果应用于社会，造福更多患者。
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谢琳主任研究员，医学博士，现任日本国立量子科学技术研究开发机构（QST）量子医科学研究所先进核医学基础研究部主任研究员。作为核医学治疗和放射性药物开发的青年领军人物，谢琳研究员在PET探针的开发及其临床应用领域做出了卓越贡献，尤其是在癌症诊断和靶向α核素药物的研发与转化研究方面，取得了显著的成果。
研究方向与主要贡献
谢琳主任研究员主要致力于PET分子探针的研发，探索用于疾病诊断和治疗的新型放射性药物。她的研究涵盖了多个靶向分子，包括转位蛋白TSPO、代谢型谷氨酸受体mGluR1及免疫检查点分子IDO1、PDL1等。她与团队合作，成功开发了10多种新型PET探针，并将其应用于神经系统疾病、肿瘤及肝病等多种病症的诊断。其中，张明荣教授开发，谢琳主任研究员进行评估的[18F]FEDAC探针是全球首个TSPO靶向PET诊断药物，已在日本、美国、韩国及中国等多家知名医疗机构投入临床应用，极大提升了神经系统相关疾病的诊断精度。谢琳主任研究员发表了近百篇高影响力的国际论文，包括Nat Nanotechnol, Cell Rep Med, J Hepatol等顶级期刊。
国际认可与荣誉
作为一名国际知名的核医学专家，谢琳研究员获得了多项国内外的科研奖项和荣誉，包括世界分子影像学会青年科学家奖、日本核医学会研究奖励奖及武田科学振兴财团医学研究奖等。她的研究不仅在学术界备受瞩目，也通过其在PET探针和放射性药物研发中的贡献，推动了核医学领域的临床转化和应用。
学术与产业合作
谢琳主任研究员的研究与多家国际和日本制药企业保持紧密合作，推动放射性药物的商业化与临床转化。她与团队成员拥有多项放射性药物的国际专利，并积极参与多项跨国科研项目的主导工作。在日本和全球范围内，她不断探索新的放射性药物开发方向，特别是在肿瘤相关疾病的早期诊断和个性化治疗领域。
未来展望
在未来的科研工作中，谢琳主任研究员将继续致力于放射性药物的开发与应用，进一步拓展PET技术在全球范围内的临床应用。她的研究不仅推动了核医学领域的前沿发展，也为全球的医学影像和精准医疗领域带来了新的机遇。
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王峰，医学博士，主任医师，教授，现任南京医科大学影像医学与核医学博士生导师，南京市第一医院核医学科主任，并曾担任南京医科大学影像学院首任核医学系主任。他在肿瘤分子靶向显像、神经受体显像和核素治疗一体化领域取得了显著的研究成果，是中国核医学领域的领军人物。
王峰教授曾在日本国立放射性研究所分子影像部（QST前身）研修，拥有丰富的国际科研合作经验。他长期致力于推动中国核医学领域的前沿研究，主持和参与了多项国家级科研项目，其中包括国家重点研发计划和国家自然科学基金。他的研究领域涉及神经内分泌肿瘤、前列腺癌、甲状腺癌等多种肿瘤的靶向诊疗和核素治疗。他所领导的南京市第一医院核医学科是国内规模较大的临床、教学与科研中心之一。
作为核医学领域的重要学者，王峰教授在多个国际和国内学术组织中担任重要职务，包括国际原子能机构IAEA的世界放射药物与分子治疗协会（WARMTH）常委，以及中华医学会核医学分会第十二届委员会委员。他曾荣获多个重量级奖项，如江苏省新技术引进一等奖、南京市科技进步奖、江苏省“五一劳动奖章”，并于2021年被授予“南京市有突出贡献中青年专家”称号。
王峰教授领导的科研团队在多个方面取得了开创性成果，特别是在肿瘤分子靶向显像和神经系统疾病影像学诊断方面。近年来，他带领团队成功开发引进了多个放射性分子探针，如用于帕金森病早期诊断的18F-FDOPA，以及针对前列腺癌的PSMA靶向探针，极大提升了肿瘤和神经系统疾病的精准诊断能力。此外，团队在前列腺癌、神经内分泌肿瘤等多个领域开展了卓越的临床研究，获得了广泛的学术认可。
不仅在科研上表现卓越，王峰教授还积极参与学术成果的转化。他的研究为放射性药物的研发提供了坚实的基础，成功推动了多项放射性药物进入临床应用。作为中国生物医药产业链创新转化联合体（CBIITA）的常务理事，他为核药专委会做出了重要贡献，并因其在促进产业创新方面的突出表现，荣获了CBIITA“年度贡献奖”。
王峰教授的学术贡献和行业领导力不仅体现在科研上，他还非常注重培养下一代核医学人才。他所在的南京市第一医院核医学科培养了众多优秀的临床医生和科研人员，为中国核医学领域的未来发展奠定了坚实的基础。
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(研究内容所属)
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 量子医科学研究所
先進核医学基盤研究部
張明栄 教授
(通稿编辑校对)
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
先進核医学基盤研究部
谢琳 主任研究员
南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）
核医学科
罗瑞 博士
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