胆汁酸（Bile acid, BA）稳态对于各种生理过程至关重要，其紊乱则会引起肝损伤、胆汁淤积症，严重者可诱发肝癌。法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸稳态的主要调节者，通过肠道FGF15/19内分泌途径响应餐后或异常肠内胆汁酸总量。然而，在非餐后或肝内胆汁淤积情况下，控制肝脏内胆汁酸合成的肝脏FXR的新型旁分泌信号介质尚不清楚。
2024年10月10日，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋/宋林涛课题组，在Cell Metabolism发表了文章Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via a FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress。该研究鉴定了肝脏中的FGF4作为FXR的直接靶基因，通过旁分泌信号下调胆汁酸关键合成酶CYP7A1和CYP8B1。这一以肝脏为中心的通路充当了肝内胆汁酸含量的一线检查点（checkpoint），与作用于外围的FXR-FGF15/19途径共同构成肝肠调控环路，精确调节胆汁酸稳态，以抵御胆汁淤积及其引发的肝损伤，相关研究为胆汁淤积及相关疾病的治疗提供了新的分子靶点。这是黄志锋课题组继去年发现FGF4单次中枢给药可产生长达7周以上持久控糖效应（Cell Metabolism, 2023, 35(6):1022-1037）后的又一重要科学发现。
胆汁酸对于脂溶性营养物的消化和吸收至关重要，同时也作为信号分子调节机体代谢和能量稳态。胆汁酸稳态或相关信号途径的紊乱会引起胆汁淤积、肝损伤和代谢紊乱，严重者可诱发肝癌。胆汁酸稳态的维持主要通过负反馈机制和时空控制的肠肝循环。胆汁酸合成的调节主要依赖于肝脏和肠道中法尼醇X受体（FXR）的激活，它感知胆汁酸水平并控制胆汁酸合成、转化、运输和信号相关的基因转录。之前的研究表明，在餐后肠内胆汁酸增加的情况下，激活的FXR可促进肝脏中SHP、MAFG以及回肠中成纤维细胞生长因子15/19 (FGF15/19) 的转录。肠道分泌的FGF15/19选择性地结合并激活肝成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）-β-klotho（KLB）复合体，并以尚未解析的信号路径抑制Cyp7a1和Cyp8b1的转录。这种内分泌途径与食物消化的生理反应相结合，在餐后阻止新的胆汁酸合成，是防止过量胆汁酸对肝脏和肠道系统潜在毒性的必要生理需求。由于回肠与肝脏分离，而肝脏是胆汁酸合成的主要器官，因此，回肠FGF15/19通路的功能滞后于肝脏在早期餐后胆汁酸合成中的作用。这种时空限制提出了一个关键问题：当内分泌FGF15/19信号通路尚未发挥作用时，肝内胆汁酸合成以及总胆汁酸含量是如何在肝脏中受到控制的？为了回答这一问题，课题组构建了内分泌FGF15功能缺失的基因敲除小鼠。结果表明，在缺乏Fgf15的情况下，激活FXR后仍然可以维持对Cyp8b1表达的抑制，但无法抑制Cyp7a1。有趣的是，这种抑制作用在对应受体Fgfr4缺乏的小鼠肝脏中完全丧失。因此，研究团队提出一个重要假设，即在肝脏中存在另一个由FXR控制的FGF家族成员，以自分泌或旁分泌途径直接激活肝脏FGFR4来抑制胆汁酸合成，特别是通过抑制Cyp8b1路径。为验证该假设，研究团队通过系统性筛选分析导致FXR作用差异的FGF家族成员，发现肝脏FGF4是FXR的另一个直接靶基因。FGF4作为肝FXR的信号介质，可以抑制Cyp7a1和Cyp8b1的转录，其中对Cyp8b1的抑制作用更为明显，进而抑制肝脏胆汁酸合成，改善胆汁淤积症。进一步机制研究发现，FXR-FGF4的这种以肝脏为中心的作用是通过一个从未被报道的FGFR4-LRH-1信号传递途径介导的：当 FGF4 激活 FGFR4 后，细胞质中的核受体LRH-1 被招募到 FGFR4 激酶区域，导致通过磷酸化介导的 LRH-1 失活并失去对 Cyp7a1 和 Cyp8b1 基因启动子的靶向作用。重要的是，研究团队于小鼠中发现的现象在临床患者中得到了充分验证，相比健康人群，胆汁淤积患者肝脏FXR和FGF4表达水平显著减少、相关信号轴明显受损。
图1. FXR-FGF4-FGFR4-LRH-1信号通路调控胆汁酸合成的机制模式图（Credit: Cell Metabolism）
综上所述，本研究鉴定了肝脏FGF4作为FXR的直接转录靶基因，也是外周FGF15/19通路上游以肝脏为中心的胆汁酸合成反馈抑制因子。胆汁酸合成的精确时空控制对于在响应多种生理需求和病理挑战时维持胆汁酸稳态至关重要。这一肝脏FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的阐明，明确并拓展了精确时空调控的机制和模式。相关发现为肝脏胆汁酸合成和肠肝或全身胆汁酸稳态调控提供了新的机制见解，也为设计胆汁淤积和相关疾病的治疗新策略开启了一扇新的大门。