每周一次！辉瑞血友病A/B新药获批上市，成为首款FDA批准的TFPI抗体

关于Marstacimab

Marstacimab（马塔西单抗）是一种靶向TFPI的人源IgG1单克隆抗体，通过靶向TFPI的Kunitz-2结构域，重新建立出血和凝血之间的平衡；即使患者体内存在抑制剂，也能降低出血的发作次数；此外，该药物每周一次皮下注射的便利给药方式，有望提高患者的依从性。2024年8月，马塔西单抗注射液在中国申报上市并获得受理。

该药物上市申请的获批主要基于一项全球性多中心、开放标签关键III期BASIS临床研究，结果显示marstacimab在降低年化出血率（ABR）方面具有显著的统计学意义和临床相关性，相比常规预防治疗和按需治疗，使体内不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的年化出血率分别降低35%和92%；同时，在药物长期扩展研究中，患者在额外的16个月随访中，仍能观察到出血率持续下降。

关于TFPI疗法

TFPI的主要抗凝方式是以FⅩa依赖的方式使TF-FⅦa复合物失活，通过外源性凝血途径抑制凝血的起始阶段。该过程需要两步完成：TFPI通过K2与FⅩa结合形成TFPI-FⅩa复合物，抑制FⅩa活性；TFPI-FXa复合物中TFPI通过K1与TF-FⅦa复合物中的FⅦa活性部位结合，形成稳定TF-FⅦa-TFPI-FⅩa四联体复合物，而后被单核细胞等吞噬清除，从而实现对TF-FⅦa复合物的抑制。

据不完全统计，目前在研的TFPI疗法不足10种；除marstacimab外，目前获批的另一款TFPI疗法为诺和诺德的concizumab，其上市申请于2023年2月获日本监管机构批准，用于治疗血友病A和血友病B。

关于血友病非凝血因子药物

血友病治疗的主要目的是预防和治疗凝血因子缺乏导致的出血。目前，使用血浆衍生产品或重组凝血因子的替代疗法已被视为血友病治疗的基石。

非凝血因子药物治疗血友病的思路有以下几种：

• 直接模拟血浆中的活化凝血因子功能，达到非因子替代效果。目前已上市的艾美赛珠单抗（emicizumab）是一种皮下注射的双特异性单克隆抗体，可通过桥接活化的X因子(FXa) 和活化的FIX (FIXa) ，模拟FVIII的功能；

• 通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、TFPI、活化蛋白C（APC）及蛋白S（PS）等，使患者促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。这些非因子替代产品采用皮下注射给药，克服了频繁静脉注射带来的负担，尤其是针对幼儿血友病患者或静脉通路不畅的患者。

• 基因疗法一直是血友病治疗的热门候选药物，旨在通过一次性治疗，持久维持患者的血浆因子水平。

关于辉瑞在血友病的布局

除此次获批的马塔西单抗外，辉瑞还拥有两款血友病基因疗法，其中B型血友病疗法已获批。

2024年4月，辉瑞的B型血友病基因疗法BEQVEZ（fidanocogeneelaparvovec）获得FDA批准，患者需体内没有腺相关病毒血清型Rh74var（AAVRh74var）外壳的中和抗体。该药物最早于2014年12月以最高可达2.8亿美元的总金额从Spark Therapeutics引入。一项III期、开放标签的单臂研究显示，在治疗组和预防组中，分别有60%和29%的患者杜绝了出血，两组患者的ABR中位数分别为0（范围：0-19）和1.3（范围：0-53.9）。接受BEQVEZ治疗的患者普遍耐受良好，最常见不良反应（发生率≥5%）是转氨酶升高。没有死亡、与治疗有关或与输液反应、血栓事件或FIX抑制剂有关的严重不良事件报告。

辉瑞管线中还有一款治疗A型血友病的基因疗法giroctocogene fitelparvovec，曾于2017年5月以最高可达5.45亿美元从SangamoTherapeutics引入。Giroctocogene fitelparvovec采用肝毒性rAAV6载体，携带删除了B域的F8基因（编码FVIII的基因），可在转染肝细胞时导入经过修饰的功能性F8编码序列，使肝细胞能合成FVIII，防止A型血友病患者在没有外源性FVIII的情况下发生出血事件。

III期临床显示，在输注后第12周开始至少15个月的随访期间， giroctocogenefitelparvovec组的总年化出血率 (ABR) 达到非劣效性和优效性。在单次注射3e13 vg/kg剂量的giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR显著降低（1.24 vs 4.73；单侧p值=0.0040）；84%的参与者在输注后15个月保持FVIII活性>5%（单侧p值=0.0086），大多数参与者的FVIII活性≥15%，平均治疗ABR从输注前的4.08降至输注后的0.07，降幅达98.3%，具有统计学意义（单侧p值<0.0001）。安全性上，患者对giroctocogene fitelparvovec的耐受性普遍良好。