在癌症治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在一些血癌类型上取得了显著成功，但对于复杂且异质性较大的实体瘤，CAR-T细胞的效果并不理想。
面对实体瘤这块“硬骨头”，日前发表在《自然》子刊Nature Cancer的一项研究表明，利用自然杀伤T细胞（NKT）构建的CAR-NKT可以表现出比CAR-T细胞更优异的抗肿瘤活性，有望推进实体瘤的癌症免疫治疗。
NKT细胞是兼具T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能的特殊T细胞，其表面既有T细胞受体TCR，又表达NK细胞的分子标志物。
北卡罗来纳大学的研究人员在这项研究中发现，CAR-NKT细胞表达的一种TCR可识别CD1d分子呈递的糖脂抗原，因此CAR-NKT细胞能有效消除肿瘤微环境中表达CD1d的M2样肿瘤相关巨噬细胞。这些巨噬细胞有促进肿瘤生长并抑制免疫反应的作用，将其去除可以将肿瘤微环境从促肿瘤“改造”为抗肿瘤。小鼠实验显示，CAR-NKT细胞在体内表现出比CAR-T细胞更优异的抗肿瘤活性。
不仅如此，CAR-NKT细胞还会促进表位扩散，这意味着免疫系统能识别和攻击新靶标，从而刺激内源性T细胞对肿瘤相关新抗原的反应。也就是说，CAR-NKT细胞具有的双重功能——克服抑制性免疫细胞和促进持续的免疫活性，使其有望实现对肿瘤的长期压制。
此外，研究人员还考察了CAR-NKT细胞的耗竭问题。在长期暴露于肿瘤抗原时，CAR-T细胞会出现耗竭，也就是功能减退并失去自我更新能力的情况，这也是造成CAR-T细胞疗法失败的重要原因。此次研究中，作者观察到CAR-NKT细胞在高肿瘤负荷模型中也会出现耗竭的迹象，即PD1和TIM3的共表达。不过，将CAR-NKT细胞与PD1阻断剂相结合可显著增强CAR-NKT细胞的抗肿瘤活性。
另一种方式是利用α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer），这是一种人工糖脂，可有效激活NKT细胞。将载有α-半乳糖神经酰胺的树突状细胞作为疫苗接种，也可以进一步增强CAR-NKT细胞的抗肿瘤反应。
“我们的结果证明，CAR-NKT细胞在实体瘤中具有多模式功能，支持在临床上进一步开发CAR-NKT疗法。”研究作者在论文中写道。通讯作者Gianpietro Dotti教授还表示，团队还将继续开发简化CAR-NKT细胞生产过程的方法。
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