正在报名!首期火爆的生物制造中试平台培训第二期正式启动,先到先得!

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在首期2024生物制造中试平台建设的思路和方案培训的会场,某与会代表提问:“Amyris没有跨过合成生物学的死亡谷,美国作为科技水平很高的国家,很多的理论体系、技术、设备都很强,无法跨越的核心原因是什么。”


华熙生物董事长赵燕女士在简短的会场分享中分析到:“中美在生物制造领域的竞争已经非常激烈了,美国或许在菌种提取菌种设计环节的确在行,但他们的Amyris为什么做不成,甚至很多企业都做不成,就是在中试环节薄弱了。”她直言:“中国如何在生物制造行业取得领先地位?我觉得中试成果转化是最关键最核心的一个枢纽。”


尽管合成生物有了生物制造这个新的提法,但谈及合成生物第一股,Amyris有着绝对荣耀的高光时刻。


纳斯达克合成生物第一股、最高股价飙至33美元/股、绝对的技术领头羊……Amyris的履历有多闪耀,2023年破产的结局就有多么令人唏嘘。作为绝对典型的案例,有人说Amyris步子迈太大、版图扩张太快;有人说“为行业做颠覆性尝试”的理想主义放光芒但“不能当饭吃”;有人说选择大于努力,生物燃料的选品从一开始就是个错误……


Amyris的十年或许有着绝对争议的发展路径,但不会有人不同意——在2010年的上市路演中,Amyris曾承诺,到2012年,Amyris的金合欢烯产能将达到4000-5000万升。为了兑现产能承诺,Amyris与世界各地的化学公司进行了20多项合作,但在巨大发酵罐中,酵母细胞莫名死亡的问题始终没有妥善解决。——Amyris也倒在了行业公认的“死亡谷”中试平台之中。


生物制造并非易事,如果说合成生物学的本质是试错,高通量筛选技术的成熟与否往往能决定其效率的高低,而效率往往是生意场上的致胜法宝;而生物制造以合成生物学为底层技术,它的决胜关键,或许正是“放大”:从实验室的50升到工厂里的5000万升,从单菌株的培养设计到整个发酵罐的活菌率提升,从控制变量真正走向生产,这就是“中试平台”的意义。


中试平台之于生物制造产业发展、之于科研成果快速转化的重要性不言自明,为此,动脉网联合中国科学院天津工业生物技术研究所、华熙生物、芳博士共同推出“2024生物制造中试平台建设的思路和方案培训”,剑指三大目标:


● 帮助准备建设或正在建设生物制造中试平台的单位理清思路、少走弯路;

● 帮助已建成中试平台的单位提高运营效率、精准对接合作伙伴;

● 针对不同行业(医药、食品、护肤品、生物基材料等)的中试平台的建设和运营思路与案例;



旨在依托全国顶尖院所、龙头企业的成熟经验,帮助生物制造相关企业解决中试平台建设和产能放大当中可能遇到的问题。直面产业“死亡谷”,实现难点卡点“一把过”。


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图:天津工业生物技术研究所孙际宾研究员


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图:天津工业生物技术研究所夏建业研究员


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图:华熙生物董事长兼总裁赵燕女士


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图:天津工业生物技术研究所付绍平正高级工程师


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图:天津科技大学食品科学与工程学院学术院长,江南大学生物工程学院博导夏小乐教授


9月23日-24日,第一期培训在天津顺利举行,天津工业生物技术研究所孙际宾研究员、夏建业研究员、付绍平正高级工程师,天津科技大学食品科学与工程学院学术院长,江南大学生物工程学院博导夏小乐教授,华熙生物中试成果转化中心总经理助理王恩旭和薛国希、荣金雷两位资深工艺总监组成超豪华专家讲师团,为本次培训带来精彩讲授。正如前文所提,华熙生物董事长兼总裁赵燕女士亦惊喜亮相会场,与参会代表们进行了简短精炼的观点分享。


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图:首期会场人气满满


首期培训从公开报名到报名截止,用时仅仅十天,报名人数远超课程设计名额1倍以上,最终,会场超额容纳了100余位与会代表。会场虽然挤挤攘攘,但交流氛围热烈,诸位也满载而归。


事实上,在场地受限的情况下,我们不得不婉拒了部分想要参会的同仁,借此机会也向您表示抱歉。国庆节期间,亦有不少同仁浏览到首期会议回顾,致电组委会询问第二期的相关安排。


我们切实感受到行业同仁受中试平台之困已久,求变求突破的心情紧迫。组委会各方紧急商议,接最新消息,2024生物制造中试平台建设的思路和方案培训第二期已经定档11月4日-5日,仍于天津举办,本期规划席位80人。


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所有立身生物制造领域的同仁,所有规划建设、正在建设、已经建成中试平台的伙伴,这一场针对中试平台建设和运营的培训,值得您奔赴一场天津之约。拉至末可查看课程大纲和讲师介绍,供您了解详细内容。


立即扫描小程序码填写报名信息,工作人员会与您第一时间取得联系,助您锁定席位。


首期2024生物制造中试平台建设的思路和方案培训的“随堂提问”环节,组委会一共收集到38组超60个提问,问题的题面显示出政府园区、初创企业等不同身份的从业者当前面临的诸多挑战,对于在场的材料供应商、产业链上下游企业伙伴而言,亦看到了不少商机。


  六类问题,

直面行业共性痛点


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通过对首期采集的“课堂提问”进行整理分析,我们发现:


约30%的问题关注技术挑战,从各方提问看来,工艺放大、纯化难点、技术保密等技术挑战问题仍然是大家关注的重点。


约20%的问题与资金筹集和投资相关。资金与投资类问题主要包括投资资本下降、融资困难等。


约15%的问题关注中试平台的设备和设施。设备与设施类问题则相对聚焦具体建设,例如中试平台设备选型、设施要求等。


约10%的问题探讨市场趋势和商业化路径。市场与商业化类型的问题则更关注例如市场前景、产品立项等问题。


约10%的问题关注环保和资源化问题。环保与资源化类型的问题则是以发酵尾液处理、原料可再生性等眼前面临的实际问题为主。


约15%的问题涉及人才培养和平台管理。人才培养与管理类问题则是聚焦中试平台管理和人才需求问题。


技术挑战、资金与投资、设备与设施、市场与商业化、环保与资源化、人才培养与管理此6类问题基本能够涵盖当前行业的共性痛点。


以全球合成生物学巨头Amyris为典型案例,其破产重组的成长表现之所以受到行业从业者的广泛关注,更多也是因为将其作为经验警示,用作生物制造企业在发展过程中的“正冠镜”。


  三大关键,

识别行业急迫需求


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在首期参与培训的近百家家企业中,中试平台的建设进度不一,报名情况显示,“已经建成”占比约17%;“正在建设”占比约22%;“准备建设”占比约61%;尤其在“准备建设”的梯队中,于设备供应商而言,处处尽显商机。


例如上海某药业集团负责人向组委会透露,9月底工厂建设已经竣工,10月将进入设备采购期,也正是因为如此,本次中试平台建设思路和方案的培训于企业而言可谓“刚需”,既学习理论知识,又借此交流契机接触了不少上下游提供解决方案的同仁。


● 关键问题一:资金筹集


多个问题提到资金筹集困难,已然是行业从业人关注的关键问题之一。


其中,多个产业园区方代表更关注如何寻求政府资金的支撑,例如某医药健康产业园区与会代表就详细问到如何申请政府资金支持的具体问题;


而不少中小企业的企业主也提到需要政府资金和社会资本的支持,例如某创新企业与会代表就表示:“2023年合成生物学初创公司吸引了69亿美元的投资资本,与2022年相比下降了31%,投资下降趋势明显,其中又以工业建设环节的合成生物学企业中期融资最为困难。不少投资者表示,风险投资公司更愿意关注上游、生物过程等,因此在迈入工业制造这个紧要关头寻找资金来源始终是一个挑战。如果没有资本的注入,合成生物产业的发展必将有所停滞。请问老师,如何看待生物制造与资本的关系?现阶段如何说服和增加投资人的信心?”


更有手握热钱的初创企业代表直接询问:“据说企业自建中试装置都是亏钱的,因为很难被客户信任。想问下华熙投入数十亿建设中试平台,亏钱了没,现在亏了多少,怎么才能不亏钱?”值得一提的是,即便是这样直白的交流,华熙生物中试成果转化中心总经理助理王恩旭先生也在现场给予了回应。


● 关键问题二:技术保密


随着共享中试平台的需求增加,如何保护技术秘密成为了一个关键问题。


“有一个老生常谈常态的问题,如何预防底盘细胞丢失,同质化竞争?”

“如何保护菌株等核心技术,同一个产品各家使用的不同菌体差异性有多大?”

“现在很多合成生物的初创公司共享中试平台的需求很大,但作为企业方,确实很担心技术秘密的泄露。如果需要接受项目评估,有哪些手段保护企业的秘密?如果企业的产品和合作方在研产品有重合,是否有隔绝机制相互保护?”


无论是独辟蹊径的初创企业、实力丰厚的上市集团,还是眼观八路的投资人,大家都有一个共识:生物制造仍是技术主导型产业,且技术保护事关成败。在诸位老师的讲授过程中,也特别强调了”技术保密“的重要性,据悉,天工所每年投入技术保护的费用高达数百万。对于行业而言,如何保护自己的关键技术,维护好企业的“护城河”,亦是一大重要命题。


● 关键问题三:中试平台建设与运营


中试平台的建设、运营和管理上,亦是行业关注的热点。


企业侧代表关心:“夏老师介绍的共享厨房和共享厨师很吸引我们,但是中试从发酵到纯化等存在很多不稳定因素,会导致平台使用周期有较大偏差。想更多的了解天工所中试平台合作机制。”“运行中试平台与小试研究的研究或者工程师团队在管理时是分开管理比较好,还是有一部分有交叉?”等等详细而细节的落地操作;


政府和园区侧代表求解:“地方政府做中试平台最好的模式是怎样的?需要注意什么问题?”“对生物制造而言,中试平台主要以微生物发酵为主;从合成生物更大的范围来看,还有哪些类型中试平台建议政府/园区探索?有哪些已有的成功经验可以借鉴?”题面信息很明确,要模式、要经验,才能更好地指导下一步规划;


投资人侧代表更关注:“服务定价模式如何?会和服务交付周期和成效挂钩么?”“合成生物学企业的技术领先性到底有多长的市场垄断?能否实现一菌打天下,独占市场吗?”了解规则、了解上限,项目对比更能心中有数。


值得一提的是,类似“政府相关部门有没有对中试平台性质有明确的界定文件?中试平台是否归属生产车间,生产设备,是否要办理安评,环评报告手续?”的多个问题提到政府对中试平台性质的界定和相关手续,这也表明了政策和法规对行业发展有着重要影响。


  由题点面,

洞察行业共同关注趋势


在热烈的讨论氛围中,一方面是解决关切问题,另一方面当然是向专家求证趋势判断。从数十位同仁问出的问题之中,不少有意思的行业探索趋势,也格外令人关注。


某平台公司研发部负责人问到:“夏老师提到的数字化和智能化,多是建立在小试工艺研究阶段,其硬件系统也多建立在50L以下的平行生物反应器上。他也说这样的规模现阶段只能说是大通量,不是高通量。那么这样的数据量本身是不高的,尤其是在平台刚刚运行的时候,数字化与智能化方面需要注意什么呢?在没有成熟模型可用的时候,以什么策略去运行?”


可以发现,随着技术的发展,智能化和自动化在生物制造中的应用越来越受到重视。


某园区战略投资人问到:“秸秆作为第二代碳源,何时能够达到对第一代碳源替代的程度,现在的难点有哪些?”某企业代表也问到:“发酵尾液通常含有大量营养物,直接排放会产生环境污染,针对发酵尾液如何进行绿色处理或资源化再利用?”


可见,环保法规的加强推动着行业向更环保的生产方式转变,而行业也在积极寻求更环保的替代方案。


某投资人分享了自己的思考:“目前不少企业发酵产能过剩,随着合成生物学火热,新势力企业产品步入中试及产业化,企业有必要继续新建产线吗?会不会继续加剧产能过剩,重复建设发酵产线?”


这是一个未雨绸缪的行业观察。随着合成生物学的火热,各大产业环节都可能会出现产能过剩的问题,这也提醒了个中企业,需要更加关注市场动态和产能规划。


某园区代表问到:“作为一个医药健康产业园区,是不是可以和企业共建中试平台,是不是可以申请政府资金支持?”


在生物制造快速发展的当下,各产业主体间对于合作模式的探索将愈加充满想象力。目前看来,共建中试平台、共享中试平台等模式,或将可能成为行业发展的一个新趋势。


生物制造行业中试平台建设是一个复杂的过程,涉及到技术、资金、市场、环保、人才培养等多个方面,行业目前亦是挑战重重,但可以得出的结论是,与其踽踽独行,不如抱团求索;与其兀自摸黑,不如跟着有经验的专家和龙头一起摸石头过河。


活动报名


2024生物制造中试平台建设的思路和方案培训第二期已经定档11月4日-5日,培训地点天津,规划席位80人。立即扫描小程序码填表报名,锁定席位。


培训提纲


培训主题:中试平台建设运行总体思路

培训嘉宾:孙际宾研究员 中国科学院天津工业生物技术研究所

培训提纲:

1.生物制造产业国内外形势与发展趋势

2.中试平台对国家、地方和企业发展的重要性

3.生物制造中试平台的定位与职能:工艺优化,放大试验,工艺包研究,应用开发,技术转化与孵化

4.生物制造中试平台的建设内容与总体框架,包括中试发酵、后处理、行业研发实验室、分析测试实验室、公用工程等

5.生物制造中试平台的建设运行模式与可持续发展,包括资金、人才、项目、管理、服务、政府企业关系等


培训主题:中试平台的高通量发酵模块的建设背景、挑战及解决方案

培训嘉宾:夏建业研究员 中国科学院天津工业生物技术研究所

培训提纲:

中试平台的高通量发酵模块的建设背景、挑战及解决方案(上)

1.合成生物学Biofoundry带来的革命性进展及其成果产业化的瓶颈

○ 菌种高通量构建的自动化装备带来的研究范式转变

○ 菌种高通量筛选的标准与工业环境的巨大差异

○ 发酵优化通量不足带来的问题和挑战

2.高通量发酵优化是解决瓶颈的关键之硬件系统

○ 国内外研究进展及发展趋势

○ 成熟化商业化产品的应用情况

○ 国内相应装备技术的发展及存在的不足

3.高通量发酵优化是解决瓶颈的关键之软件技术

○ 高通量的实验设计方法

○ 高通量的过程数据分析方法

○ 数据科学与人工智能的应用


中试平台的高通量发酵模块的建设背景、挑战及解决方案(下)

4.生物制造中试平台建设中的数字化与智能化

○ 生物制造过程的智能感知基础设施

○ 生物制造过程的数字孪生与智能决策

○ 生物制造过程实现智能化的可能路径

5.生物制造中试平台建设对人才的需求

○ 生物制造过程的复合型人才的需求

○ 生物制造过程复合型人才的培养

○ 生物制造过程的技术经理人的重要作用

6.关于生物制造中试平台的运营机制的思考

○ 具有公信力的公共技术服务平台的建设

○ 公共技术服务平台的使命与担当

○ 私有化中试平台的可能运营机制


培训主题:发酵中试平台分离模块的建设背景、挑战及解决方案

培训嘉宾:付绍平 正高级工程师 中国科学院天津工业生物技术研究所

培训提纲:

一、发酵中试平台分离模块建设背景

二、发酵中试平台分离模块设备选型

2.1离心设备选型原则

2.2膜分离设备选型原则

2.3干燥设备选型原则

三、发酵中试平台分离模块项目服务

3.1 分离模块对内项目服务

3.2分离模块对外项目服务

四、发酵中试平台分离模块产品案例

4.1 发酵天然产物分离纯化案例

4.2 发酵化工产品分离纯化案例

4.3 发酵塑料单体分离纯化案例

4.4发酵蛋白大分子离纯化案例

五、发酵中试平台分离模块技术体系

六、新一代数字化柔性化智能化平台


培训主题:华熙生物中试平台建设、运营及应用

培训嘉宾:王恩旭 华熙生物中试成果转化中心总经理助理

培训提纲:

1.华熙生物中试平台建设的意义与定位

1.1 中试平台建设的背景&意义

1.2 中试平台建设的定位


2.华熙生物中试平台建设的特点与能力

2.1 中试平台建设的特点

2.2 中试平台的硬件设施能力

2.3 中试平台的软件设施能力


3.华熙生物中试平台的服务模式与优势

3.1 中试平台的服务模式

3.2 中试平台的服务优势

3.3 中试平台的服务案例


4.未来展望


培训主题:面向食品领域的生物制造应用开发平台建设思路及解决方案

培训嘉宾: 夏小乐教授 天津科技大学食品科学与工程学院学术院长, 江南大学生物工程学院教授

培训提纲:

1. 食品领域的生物制造应用开发平台建设的背景与挑战

1.1 食品领域中的生物制造背景

1.2 平台建设的意义:推动食品行业转型升级

1.3 食品生物制造平台建设面临的挑战


2. 食品领域的生物制造应用开发平台技术研究与创新

2.1 食品生物制造平台的工艺创新

2.2 食品生物制造平台的营养评价

2.3 食品生物制造平台的毒理研究

2.4 食品生物制造平台的应用


3. 食品领域生物制造平台的智能搭建

3.1 食品生物制造硬件规格与配置

3.2 食品生物制造平台对人才的要求

3.3 食品生物制造平台的管理与战略规划


4. 总结与展望

4.1 平台在推动食品行业技术革新中的作用

4.2 展望平台对食品行业可持续发展的长远影响


培训主题:面向妆品级和医药级产品生物制造应用平台建设思路及解决方案

培训嘉宾:薛国希 华熙生物中试成果转化中心工艺总监

培训提纲:

1.妆品、医药领域的生物制造应用开发平台建设的背景与挑战

1.1 妆品、医药领域中的生物制造背景

1.2 平台建设的意义:推动医药行业转型升级

1.3 妆品、医药生物制造平台建设面临的挑战


2.妆品、医药领域生物制造平台的智能搭建思路

2.1中试平台硬件规格与配置

2.2中试平台对架构设置和人才要求

2.3配套设施匹配


3.妆品、医药领域生物制造平台运行过程中的关键点

3.1 质量体系层面

3.2 注册层面

3.3 保密层面


4.总结与展望


培训主题:生物制造相关产品的应用开发案例

培训嘉宾:荣金雷 华熙生物中试成果转化中心工艺总监

培训提纲:

1.中试放大需具备的条件

1.1 工艺稳定性及产品稳定性

1.2 操作条件、原辅料、三废问题

1.3 工艺的安全性


2.中试放大过程中常见问题

2.1 设备的匹配性与耐受性

2.2 设备的性能差异

2.3 放大过程中的原辅料差异


3.华熙中试案例

3.1 BL-21系列菌株中试放大过程中的风险

3.2 大肠杆菌放大过程中过程调控

3.3 中试放大过程中的工艺优化


*更多培训大纲持续更新中


讲师介绍


● 孙际宾研究员 中国科学院天津工业生物技术研究所


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中国科学院特聘研究员,中科院百人计划获得者,政府特殊津贴获得者,天津市劳动模范。兼任COMSATS工业生物技术联合中心主任,中国生物发酵产业协会、中国微生物学会常务理事,天津市微生物学会副理事长,中国生物工程学会合成生物学专业委员会副主任委员等。长期从事系统与合成生物技术研究,发表SCI论文150篇,国内外授权发明专利70项,赖氨酸、谷氨酸等多个自主菌种实现产业化。曾主导中国合成生物产业知识产权运营中心、国家合成生物技术创新中心、工业菌种铸造设施建设,积极推动产业转化。获中国产学研合作促进奖、中国产学研合作创新成果奖、中国粮油学会科学技术奖特等奖、中国科学院科技促进发展奖、内蒙古自治区科学技术奖一等奖等奖项。


● 夏建业研究员 中国科学院天津工业生物技术研究所


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夏建业,研究员,博士生导师,中科院百人计划入选者,天津市领军人才,中国微生物学会生化过程模型化与控制专委会副主任委员,现任中科院天津工业生物技术研究所智能生物制造中试平台主任。2008年博士毕业于华东理工大学,师从张嗣良教授。提出基于反应器流场和细胞生理相结合的发酵过程优化放大方法在国内多家生物制造企业获得成功应用,曾获国家科技进步二等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、中国轻工业联合会科技进步二等奖1项,在Cell, Nature Communications, Biotech. & Bioeng, Trends in Biotechnology等期刊发表研究论文30余篇,授权专利5项。2021年7月全职引进到中国科学院天津工业生物技术研究所,负责组建只能生物制造中心平台实验室,搭建了占地6000平米的基于数字化、智能化的生物制造中试平台,创新生物制造中试平台技术服务机制,促进三个合成生物学产品从实验室到产业化落地。


● 付绍平 正高级工程师 中国科学院天津工业生物技术研究所


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付绍平,男,1978年生,博士,中国化学会高级会员,中国科学院天津工业生物技术研究所智能生物制造中心正高级工程师。2006年3月毕业于中国科学院大连化学物理研究所获分析化学博士学位,同年进入大连工业大学生物与食品工程学院工作,2008-2009年在西班牙Universidad de Granada从事植物天然产物复杂组分分离和结构鉴定研究。2012年10月进入中国科学院天津工业生物技术研究所,主要从事生物发酵产品分离与纯化工艺研究。先后主持天津市科技支撑计划重点项目和国家重点研发计划项目,负责完成番茄红素、肌醇、原儿茶酸等三十多个产业化项目分离纯化工艺开发,产生显著经济价值。先后获得2010年大连市科技进步二等奖、2011年辽宁省科技进步二等奖、2012年天津市 “用三年时间引进千名以上高层次人才”人选、2013年天津市滨海新区“131”型人才培养工程第二层次人选、2019年“中国科学院关键技术人才”、2022年“中国科学院特聘研究骨干岗位”人选。


● 夏小乐教授 天津科技大学食品科学与工程学院学术院长,江南大学生物工程学院博士生导师


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长期从事基于生物和智能制造的功能食品和酿造的工艺和装备研究,着力打造全链条绿色智能制造系统集成。荣获农业农村部国家级青年人才“神农青年英才”、国家重点研发计划项目首席科学家等称号,并担任江南大学遵义研究院院长、中国科协发酵食品咨询专家团队首席专家、中国微生物学会酿造分会副主任委员等专职。近5年主持国家级项目8项,以第一或通讯作者发表一区论文50余篇,授权或申请发明专利50余项,出版专著3本,获省部级奖项4项。


● 王恩旭 华熙生物中试成果转化中心总经理助理


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王恩旭,博士研究生,副高级工程师,天津科技大学兼职硕士研究生导师,现任华熙生物科技(天津)有限公司中试成果转化中心总经理助理。熟悉合成生物学领域从上游到下游的全线技术,对微生物发酵产品的工艺开发、放大、优化和商业化生产有全局的认识和理解,具有丰富的工艺开发和产业转化等经验,致力于为客户量身打造生物工艺解决方案。目前已组建150人的精英团队,与多家知名高校及研究机构深度合作,已完成20余种生物活性物质的中试放大和产业转化工作。


此外,参与或主导了多个大型项目,包括总投资超10亿元、占地30,000㎡的中试成果转化中心建设项目。该项目集成了先进的柔性化生产线设计,可同时支持功能糖、蛋白质、多肽、氨基酸、核苷酸以及天然活性化合物等六大类物质的中试实验和小规模商业化生产,为公司未来的产业化布局奠定基础。


● 薛国希 华熙生物中试成果转化中心工艺总监


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薛国希,硕士研究生,16年大型药企药品研发经验,现任华熙生物科技(天津)有限公司中试成果转化中心工艺总监。主持完成国家科技支撑计划1项(1亿),山东省重大科技专项1项(1500万),胡杨河市财政科技计划1项(150万),授权专利4项,主导完成16个医药级、食品级、妆品级原料的研发和放大,其中3个产品给公司每年带来约5亿利润,完成6个微生物发酵项目的药品注册申报,共接受2次FDA、6次GMP符合性检查;负责完成500吨发酵规模的发酵和纯化车间设计建设,先后完成6个研发、中试平台的搭建及运营。


● 荣金雷 华熙生物中试成果转化中心工艺总监


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荣金雷,硕士研究生,现任华熙生物科技(天津)有限公司中试成果转化中心工艺总监,近二十年来专业从事于微生物发酵、提取和精制工艺开发及优化,在小分子活性物质原料药、抗生素、多肽、蛋白、大分子多糖等方面积累了丰富的项目开发经验及放大经验,在工业发酵培养基优化和发酵工艺改进、分离纯化优化等方面有过突出业绩,主导开发的多个产品成本及质量均处于行业领先水平,作为主要成员参与GSH原料药与制剂关键技术及产业化项目并获得省科技进步一等奖。


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