传统的心血管风险模型多是基于“10年风险”，但这项研究相当于评估了女性的“余生风险”。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高敏C反应蛋白和脂蛋白（a) 是反映心血管健康情况的重要指标，它们常出现在体检报告单上，若出现异常，则提示未来发生心肌病、冠心病等的风险可能会随之增加。
在上个月伦敦召开的欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）上，研究人员公布了一项长达30年的随访研究结果，显示这3个指标能独立预测女性30年后发生心脏病、中风等重大心血管事件的风险，还就风险增加值给出了具体数据。这项研究也同步刊登在《新英格兰医学杂志》首页。
根据《中国心血管健康与疾病报告2023》推算，我国现有心血管病患病人数3.3亿。除了常见的LDL-C，研究显示过高的脂蛋白（a）也将独立产生危害。但目前没有任何针对性的治疗方式可以降低脂蛋白（a）水平，几款药物的研发仍在推进之中。
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”，此次研究的随访时间长，样本量大，“传统的心血管风险模型多是基于‘10年风险’，但这项研究从中年期开始持续了30年，相当于是评估了女性的‘余生风险’。”
有统计数据显示，我国有20%以上的成年人群LDL-C超过了130mg/dL，不达标。LDC-C俗称“坏胆固醇”，它容易在血管壁上形成斑块引发动脉粥样硬化，导致心脏疾病的发生。近年来，LDL-C异常患病率有明显的年轻化趋势。
而高敏C反应蛋白、脂蛋白（a) 和生活方式等的关联性则较弱，其中脂蛋白（a) 主要和遗传因素相关，我国大约20%的人群脂蛋白（a) 偏高。
针对这3个指标，美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Paul Ridker教授在30年前就启动了这项大规模队列研究，纳入了27939 名平均年龄为 54.7 岁的女性医护工作者，在最初对她们进行检测后，根据每个指标数值的高低，划分成了5等分。
结果显示，30年间这些女性累积发生了 3662 起重大心血管事件。LDL-C临床上界定的正常值是 < 3.37mmol（130 mg/d），对于LDL-C最高的20%人群（129.7mg/d ~ <150.7mg/d），30年内出现心血管疾病的风险，是最低20%人群的1.36倍。
脂蛋白（a) 和高敏C反应蛋白的正常值则一般认为分别是不超过30mg/dl和2.5mg/dL。本次研究中，脂蛋白（a) 最高的人群（≥44.1mg/dl）30年内的风险是正常人群的约1.33倍，高敏C反应蛋白则为1.7倍。
如果将这3项指标综合考虑，其影响则会更加显著。与指标全部正常者相比，3项指标水平均高的女性，发生重大心脏疾病的可能性要高近4倍，发生中风的风险也接近2倍。
“过往，临床上常关注的是在某个单独的时间节点，患者不同指标的异常可能带来的健康影响。而这项研究则统计了30年内相关异常指标累积暴露的风险。”陈桢玥告诉“医学界”。
此次研究中，参与者本就为健康素养较高的医护人员，超过50%的患者都已接受了他汀降脂治疗，但大量的心血管事件仍会随时间推移而发生。
“这提示我们未来在慢病管理中，可能需要对年轻人群建立健康档案，综合考量不同指标的实时情况，去预测未来心血管疾病的风险，看是否需要早期干预，如何干预。”陈桢玥说。
事实上，尤其在经济发达地区，公众早已对包括LDL-C、甘油三酯在内的血脂四项指标的健康影响有所了解，LDL-C升高后应尽早干预也早已成为学界共识。在药物治疗上，最早是他汀，随后是PCK9单抗，如今“一针管半年”的基因疗法类长效降脂药也广泛应用于临床。
但高敏C反应蛋白和脂蛋白（a）的管理情况则有所不同，尤其是脂蛋白（a)，它可以沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化的形成。今年年初发表于《美国心脏病学会杂志》的一项遗传学分析甚至显示，脂蛋白（a）的致动脉粥样硬化作用，大约是LDL的6.6倍。
“很早就有流行病学调查表明，脂蛋白（a）升高是心血管疾病的独立危险因素。但由于始终缺乏特效疗法，单独控制脂蛋白（a）能降低多少风险？一直缺乏高质量的证据。”陈桢玥说。
另一方面，也正是因为没有特效治疗药物，陈桢玥告诉“医学界”，“过去很多医生都不会给患者检测脂蛋白（a)，因为即便发现异常，也没有任何好的干预办法，还要花大量时间和患者解释，徒增患者恐慌。”
“大概也就是从近两三年开始，脂蛋白（a）开始愈发受到医生重视，不少患者也会主动来咨询。其中重要的原因在于，降脂药研发屡屡破冰，但医生发现一些患者的血脂已经控制得很好了，却仍发生了重大心血管疾病。于是越来越多人就开始关注脂蛋白（a）这类脂质蛋白相关风险指标。”陈桢玥说。
对患者脂蛋白（a）的管理非常考验临床医生的经验和水平，积极锻炼，合理饮食等能在总体上降低心血管疾病发生风险，但由于脂蛋白（a）主要由遗传导致，改变生活方式的影响微乎其微。
而作为一线降脂药的他汀类药物，它在降脂的同时会升高脂蛋白（a）水平。PCK9抑制剂类药物虽能同时降低LDL-C和脂蛋白（a)，但对脂蛋白（a）的降幅很有限（约20%），同时降低后是否有心血管获益，并无证据。
“临床治疗中，医生的关注点不是单独的几个指标是否改善，而是要总体预测能否降低患者未来疾病发生的风险。”陈桢玥说，以他汀为例，虽然它会部分升高脂蛋白（a)，但将带来多大危害并不明确。而他汀降脂后的获益却早已经过验证的，因此它依旧是一线推荐的治疗药物。
“但有些患者，LDL-C水平已经得到控制或只是略高，脂蛋白（a）却严重超标，这时候又应该采取何种策略？目前没有统一的共识或指南去做出指导，这要求医生对患者做出个性化的综合评估。”陈桢玥表示。
虽然此次研究给出了3项指标不同程度的升高分别带来的风险具体是多少，但陈桢玥认为，这还不足以指导临床的用药决策。“包括是否有心血管疾病家族病史？种族、生活方式、经济因素等情况如何？我们还需要更多研究。”陈桢玥说。
现阶段，由于缺乏明确的证据，对于单纯出现脂蛋白（a）升高的人群，临床并不推荐进行药物干预，仅以长期随访管理为主，但随着多款降脂蛋白（a）特效药研发的推进，未来情况或许将有所改善。
据了解，一款基因疗法创新药的II期临床试验显示，它可以使得脂蛋白（a）降低80%以上，目前该药物的III期临床仍在推进之中，预计2025年将公布结果。
此次研究的参与者均为女性，结果是否也能反映男性的情况？陈桢玥分析，“女性会经历孕期、绝经期、老年期等不同的生理阶段，不同时期体内激素等的变化和男性差异较大，因此此次研究不太能代替男性中的研究结果。”
“但这也提示，在未来针对心血管相关疾病危险因素的管理中，应该充分考虑男女性的差异，制定不同的策略。这在目前的临床诊疗中做得并不够好。”陈桢玥说。研究发布后，哥伦比亚妇女心脏中心联合主任Sonia Tolani教授同样指出，“评估女性的心脏疾病风险一直非常困难，我们使用的许多传统风险因素，往往低估了女性的终生风险。”
以高敏C反应蛋白为例，据陈桢玥介绍，它属于炎症相关指标，受到各种急性、慢性感染、基础疾病等的影响，波动性大，过去并不认为是一个能有效预测长期健康风险的生物标志物。
“但本次研究却提示，高敏C反应蛋白的累积暴露与心血管事件风险的相关性，比LDL-C和脂蛋白（a）还要大。我们认为或许是因为女性在不同的时期，炎症水平相比男性会存在一定的差异。”
“针对高敏C反应蛋白升高，过度抗炎会增加感染风险，但不管它，研究又提示长期心脏疾病的风险会升高。那应该如何抵冲风险增加获益？在未来的慢病管理中，医生还应该更多关注个体差异，通过更多研究去找到一个平衡点。”陈桢玥说。
值得一提的是，出于人种差异，此次研究的预测数值对亚洲人群的参考意义也是有限的。陈桢玥表示，由于过去国内缺乏大规模的随访数据库，真实世界的心血管疾病风险数据多是基于欧美人群的研究结果。
“目前国内正在逐渐完善这一方面，许多队列项目也在构建之中，最终希望能有一个大的数据库，能够精准反映中国人群的相关疾病特征。”陈桢玥说。
参考文献：
1.Lp(a)致动脉粥样硬化，约为LDL的6.6倍！JACC遗传学研究