韩英教授：难治性原发性胆汁性胆管炎治疗挑战

韩英教授：从自身免疫性肝病这个领域来讲，PBC是相对容易诊断的疾病，PBC的诊断包括抗线粒体抗体（AMA）阳性，或SP100抗体/GP210抗体阳性，联合碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高，可以诊断。对于PBC特异性自身抗体（AMAs、AMA-M2、gp210抗体、sp100抗体）阴性者，即使有ALP和γ-GT的增高，还需进行肝脏病理检查，提示肝脏微小胆管非化脓性炎症，可以确定诊断。

目前针对PBC的治疗药物较少，熊去氧胆酸（UDCA）是唯一的一线治疗药物，其治疗关键在于足量长期用药，患者应每天每公斤体重13~15mg治疗。此外，针对PBC的治疗除UDCA外，如有AIH倾向，还可联用激素治疗，但激素治疗的疗效并不确切，因此若患者无合并自身免疫性肝炎，不建议联合激素治疗。

UDCA作为PBC唯一的一线治疗药物，并不是100%有效，其应答率在60%-70%左右，也就是说还有30~40%的患者在规范诊治的情况下，仍然疗效欠佳，这些患者被认为是难治性患者。奥贝胆酸是近年来在国外上市的新药，联合UDCA治疗难治性PBC患者具有较好疗效。但随着奥贝胆酸剂量的增加，可加重患者瘙痒症状。此外，奥贝胆酸可增加腹水、胆红素增高等失代偿事件的发生风险。因此，失代偿期的PBC患者，是奥贝胆酸使用的禁忌症。目前该药在我国仍在临床试验阶段，暂未上市。

此外，PBC的治疗还有针对PPARs靶点的药物，即贝特类药物。苯扎贝特联合UDCA可有效提高难治性PBC患者的应答，减轻患者瘙痒及肝脏硬度，在PBC的治疗领域具有较好的前景。我们团队2018年的研究证实，非诺贝特联合UDCA，用于UDCA治疗1年应答不佳的患者，可有效提高患者应答率，且改善患者肝脏硬度。此外，团队针对初始治疗的PBC患者，进行过一项为期12个月的随机、平行、开放标签的临床试验，患者被分配接受UDCA标准剂量（仅UDCA组）或UDCA-非诺贝特（非诺贝特每日剂量200 mg）治疗，结果显示非诺贝特联合UDCA治疗1个月即可使初治患者UDCA应答率达到80%以上，并且在以后一年的治疗中应答率持续在80%以上，而在单用UDCA治疗的患者，在治疗9个月后才实现应答60%以上，并且在以后3个月的治疗中应答率持续在60%-70%，和国际报道一致。UDCA联合非诺贝特治疗组实现了早期快速持续应答。针对肝硬化的患者，我们团队在长达5年的随访中，非诺贝特联合UDCA也可明显提高PBC肝硬化的应答率，且患者肾功能、胆红素均无显著改变。该结果证实，针对初治患者或应答不佳的肝硬化患者，联合使用非诺贝特是一个比较安全有效的选择。

对于UDCA的治疗，判断患者是否应答至关重要，目前的应答标准为6-24个月不等，近年来有研究报道在等待判断应答的过程中有部分患者出现疾病进展。为缩短治疗应答判断的时间，我们团队进行了大样本队列随访研究，结果显示，在UDCA治疗1个月后即可判断是否应答，对及时启动二线治疗、减少患者疾病进展具有重要意义。还有一些不典型的患者，仅AMA阳性，ALP无升高，这类患者是不是PBC需要随访观察，但这些患者并不一定都是早期的PBC，有些甚至是进展期的PBC患者。针对此类患者，我们团队也进行了研究，115例初治患者经过病理证实，有67%的单纯AMA阳性患者诊断为PBC，其中有高达27%的患者为进展期。由此我们建立了一个标准：若患者抗线粒体抗体单纯阳性，碱性磷酸酶不高，IgM是正常值的0.773倍，且年龄＞42岁，则可诊断为原发性胆汁性胆管炎，需及时启动治疗。

韩英教授：难治性PBC的定义，在诊断正确的情况下，规范化使用UDCA治疗，根据不同的判断标准，患者的ALP、γ-GT生化指标达不到应答标准，则称为难治性PBC。2022年我们团队建立了新的“西安标准”标准，即UDCA治疗1月后，肝脏生化指标不能满足TBIL≤1×ULN, ALP≤2.5×ULN, AST≤2×ULN的标准，可判断为难治性PBC患者。针对难治性PBC患者需及早发现，尽早加用二线治疗。目前，针对难治性PBC仍有诸多未满足的治疗需求，仍需进行更多临床研究，如治疗新药的研发、干细胞的应用等，以期为难治性PBC的治疗带来新的契机。

韩英教授：随着对PBC发病机制的明确，我认为会有源源不断的新药靶点被研发出来。目前针对PBC治疗的新靶点包括PPARs靶点∂、β、γ及δ受体激动剂等。目前在国外已完成了γ及δ受体激动剂及单纯δ受体激动剂的三期的临床试验，其结果显示，不仅可以有效改善难治性PBC患者的应答，还可以减少患者的瘙痒症状及肝脏硬度。希望今后能有更多新药物能来到中国市场，为我们中国的患者服务。