抽丝剥茧，揪出“淀粉心”元凶——一例Ser43Asn变异所致转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变

作者 | 史苇  谭超超

单位 | 湖南省人民医院检验科

转甲状腺素蛋白（transthyretin,TTR），主要由肝脏合成，为视黄醇结合蛋白和甲状腺素的转运蛋白。正常情况下，TTR以四聚体形式存在。然而当TTR分子解离为单体并错误折叠为淀粉样纤维时就会沉积在全身各处引发一系列疾病，这类疾病统称为转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病（transthyretinamyloidosis,ATTR）。

当TTR沉积于心肌间质时，会引发一种严重的心脏疾病——转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（TransthyretinAmyloidCardiomyopathy,ATTR-CM），俗称淀粉心。该病以心肌逐渐增厚，硬化为特征，严重影响心脏的舒张与收缩功能，最终导致患者心力衰竭而死亡。鉴于ATTR-CM的严重性和不可逆性，早期诊断和有效干预对改善患者预后至关重要。

本研究旨在对我院一例ser43Asn变异所致转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变进行深入的回顾性分析，以期为检验人员提供一套有效的鉴别诊断检验路径，从而提高对ATTR-CM的诊断准确性。

患者，女，52岁，发现甲状腺功能减退2月。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病病史，无明显胸痛不适，近几月反复胸闷、气促不适，活动耐量下降，以“反复胸闷，气促，心慌1年余，加重2月”收治入院。

入院时慢性病容，神志清楚，精神尚可，无颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，可闻及双肺湿啰音，右肺明显，未闻及干性啰音和胸膜摩擦音。心前区无隆起，心界无扩大，心率58次/分，心音低，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

入院后完善各项相关检查：

心电图：窦性心律，高度房室传导阻滞。

心脏彩超：室间隔、左右心室、房间隔均明显增厚，呈对称性，且可见闪烁光，考虑限制性心肌病。核磁提示心肌淀粉样变性。

心电图：

生化：

心脏彩超：

心肌放射性核素：

遗传性心血管疾病胚系突变检测：

患者因慢性心力衰竭急性加重而入院，主要临床表现为持续的胸闷和气促，同时伴有多浆膜腔积液。实验室检测显示，患者的心肌肌钙蛋白I（cTnI）持续轻度升高，而N末端前体脑钠肽（NT-ProBNP）水平超过35000pg/mL，强烈提示患者心肌受损和心功能不全。

心电图报告显示肢导联低电压现象和Q波的存在，提示有心肌收缩力下降，但心脏超声显示患者的左右心房室间隔、左右心室及房间隔均有显著增厚，明显指向心肌肥厚的存在。心超与心电图结果的不一致，使病变部位锁定到心肌上。同时，心超还在患者心肌中观察到的闪烁光斑，提示存在心肌淀粉样变性的可能性。

心肌淀粉样变性根据沉积物的类型分为轻链沉积型（AL型）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性型（ATTR型）。AL型通常与多发性骨髓瘤或意义未明的单克隆丙种球蛋白病有关，而ATTR型则与甲状腺素转运蛋白的变异相关。

为了明确淀粉样变性的类型，我们对患者进行了血、尿κ、λ轻链、游离轻链和免疫固定电泳的检查，结果均为阴性，提示患者极大可能是ATTR型淀粉样变。

为明确诊断，患者继续完善了心肌核素显像和TTR基因检测。心肌核素显像在1小时和3小时的平面显像中显示心肌区域的放射性药物摄取明显高于肋骨，进一步支持ATTR型的诊断。而TTR基因检测发现存在一个杂合突变：在第128号核苷酸位置，鸟嘌呤（G）变为腺嘌呤（A）（c.128G>A），导致第43号氨基酸由丝氨酸（Ser）变为天冬酰胺（Asn），即p.Ser43Asn）。

这一发现为患者的ATTR-CM诊断提供了分子层面的直接证据。同时患者的两个女儿在相同的基因变异位点上与患者有一致的突变。综合所有检查和检测结果，患者最终被确诊为转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变性。

心肌淀粉样变（CardiacAmyloidosisiCA）是一种由异常蛋白质沉积导致的心脏疾病，其特征是淀粉样蛋白在心肌细胞外基质中异常沉积，破坏了心肌的正常结构，影响了心脏的舒张和收缩功能，心脏泵血功能下降，最终可能引起心力衰竭和心律失常等严重心脏并发症。

心肌淀粉样变主要分为两大类：免疫球蛋白轻链型心脏淀粉样变和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变。AL-CM通常与多发性骨髓瘤相关，其淀粉样蛋白来源于单克隆免疫球蛋白的轻链。ATTR-CM是转甲状腺素蛋白因衰老或基因突变导致其四聚体解离为单体和寡聚物并以淀粉样纤维的形式沉积在心肌中。

目前已发现超过130多种TRR基因突变。某些基因变异在特定区域或族群中流行，Val30Met型是已知最常见的TTR变异型，通常与周围神经病变和心脏受累有关。本病例中，我们报告了一种罕见的TTR基因变异Ser43Asn，该变异型在国内尚属罕见，仅有一例先前报道。

本例患者的两位女儿均检测出相同的变异基因并已确诊ATTR-CA，进一步证实了Ser43Asn变异的致病性。既往发现的该变异类型携带者主要分布在欧洲南部及南美，其他地区尚未报道该变异个体。这种罕见变异曾被认为可能只存在于意大利后裔中。

本例的发现扩展了我们对该变异流行范围的认识。ATTR-CA患者的症状严重程度和临床变现可能因所涉及的基因突变而有所不同。我们将继续对该患者及亲属进行追踪随访，以深入了解Ser43Asn突变引起的的ATTR-CA的自然病程和对治疗的响应。

ATTR-CA患者生活质量差、生存率低，死因多为心源性，包括猝死和心衰。然而，ATTR-CA的临床诊断面临诸多挑战。首先，临床医生对ATTR-CA的认识不足，这限制了对疾病早期识别的能力。其次，ATTR-CA的临床表现缺乏特异性，与其他心血管疾病的症状和体征相似，这增加了早期诊断的难度。

在ATTR-CA的诊断中检验人有哪些检查项目可以帮助临床诊断这一罕见病呢？

1）心肌活检：心内膜心肌活检是确诊CA的金标准。心肌间质中的淀粉样蛋白在刚果红染色呈现特有的粉红色，并在偏振光下呈现特征性的苹果绿双折射现象。

2）外周组织活检：对于无法进行心肌活检的患者，腹部脂肪垫、牙龈或皮肤活检也可以提供有关淀粉样蛋白沉积的诊断信息。

3)BNP、NT-proBNP和肌钙蛋白：心肌肌钙蛋白I（cTnI）是一种心肌损伤的敏感指标，在CA中通常表现为持续的轻度增高，与急性冠脉综合征中肌钙蛋白的动态变化不同，后者通常会出现明显的升高和降低。cTnI的这种稳定性增高可能提示心肌的慢性损伤过程。

B型利钠肽（BNP）和其前体N末端前体脑钠肽（NT-ProBNP）是心脏负荷和心功能不全的标志物。在CA患者中，BNP的升高往往早于心脏症状的出现。这些生化标志物的检测为CA的诊断提供了重要的线索，尤其是在疾病的早期阶段，当临床症状尚不典型时。它们不仅可以辅助诊断，还可以用于病情的监测和治疗效果的评估。

4)血清游离轻链筛查与血尿免疫固定电泳：鉴别免疫球蛋白轻链型心脏淀粉样变（AL-CA）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）中发挥着关键作用。通过这些检测，医生能够更准确地对患者进行分型，提供针对性的治疗方案。

5)骨髓穿刺和活检：骨髓穿刺和活检对于疑似AL-CA（免疫球蛋白轻链型心脏淀粉样变）的患者至关重要，能够揭示骨髓中浆细胞的异常情况，检测异常的免疫球蛋白轻链表达，区分AL-CA与其他疾病。此外，骨髓检查结果有助于评估疾病的严重程度，指导治疗选择，如化疗或靶向治疗，并在治疗过程中监测疗效和疾病进展。

6)TTR基因检测：有助于区分突变型ATTR-CM（mutant,ATTRm-CM）和野生型ATTR-CM（wild-type,ATTRwt-CM），不同型别治疗策略不同，ATTRm-CM的治疗需使用稳定TTR四聚体的药物，而ATTRwt-CM的治疗侧重于症状管理和心脏保护。此外，TTR基因检测对于遗传咨询和家族筛查具有重大意义，可揭示家族成员的遗传风险，使他们能够及时采取预防措施或接受早期治疗。

转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变诊断流程是什么？

综上所述，转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变作为一种罕见且严重的心脏疾病，其准确诊断对于患者的治疗和预后至关重要。检验科通过建立和优化诊断ATTR-CA检验路径，不仅能够及时辅助临床医生判断患者是否符合ATTR-CA的临床路径准入标准，而且能够利用检验结果对病情进行有效评估和治疗效果监测。

此外，合理的检验路径对于控制医疗费用、确保患者获得经济有效的诊疗具有重要意义。实验室检验路径的建立需要临床医学与检验医学的紧密合作，这种跨学科的知识互补，极大提升了检验医师对检验结果的综合分析和问题解决能力。

参考文献

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