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在目前已经获批的各种免疫联合治疗方案里，PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂组成的“双免疫方案”，经常给奇点糕一种双刃剑的感觉，一方面它们确实取得了不少关键临床研究的成功，对非小细胞肺癌（NSCLC）、肝癌等常见实体瘤有着不错的疗效，但另一方面相比于PD-1/L1抑制剂单药治疗，双免疫方案的副作用发生率往往会更高[1]。
所以要用好这把双刃剑，选择合适的患者是关键，而在今天的《自然》上，一项由得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究者牵头开展的最新研究成果，就揭示了双免疫方案的全新优势，也有望指导临床精准用药：双免疫方案（或与化疗协同）可能适用于晚期NSCLC中相当多见，且不利于免疫治疗起效的STK11和/或KEAP1突变阳性患者。
研究者们分析了临床III期关键研究POSEIDON数据，并在实验中证实Keap1缺失是基因组层面对双免疫方案疗效最有力的预测指标；从作用机制上看，STK11/KEAP1突变会导致抑制性髓系细胞增多、CD8+T细胞减少，使微环境呈免疫抑制性，而在PD-1/L1抑制剂治疗的基础上加用CTLA-4抑制剂，可通过重编程髓系细胞和激活CD4+效应T细胞逆转免疫抑制。
论文首页截图
熟悉肺癌免疫治疗的读者们肯定不会对STK11和KEAP1陌生，它们本来都是抑癌基因，但不计其数的数据都显示，它们一旦发生变异（以功能缺失突变为主），就会成为阻碍免疫治疗对NSCLC患者见效的关键“绊脚石”，且此前也没有什么特别适合STK11和/或KEAP1突变阳性患者的联合治疗策略，至少免疫+化疗方案在此次分析中也被证实效果不佳。
研究者们又调取了Foundation Medicine队列中8000余例肺腺癌患者的基因组和免疫资料，发现KEAP1突变阳性NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）比STK11/KEAP1野生型肿瘤明显更高，所以可以排除TMB的影响，而STK11突变阳性肿瘤的PD-L1表达水平明显偏低，PD-L1阴性肿瘤中尤其多见STK11突变，可能部分解释了免疫治疗的效果不佳。
那双免疫方案会是“及时雨”吗？评估度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab+标准化疗方案（TDCT）一线治疗晚期NSCLC的POSEIDON研究[3]，就提供了现成的数据源，在研究纳入的612例基因突变状态可评估患者中，分别有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突变，而TDCT方案在STK11/KEAP1突变双阳性患者中的疗效数据相对最好。
根据STK11、KEAP1及KRAS突变状态，对POSEIDON研究疗效数据进行的分层结果
既然对POSEIDON研究数据的分析证实双免疫方案可能有用武之地，接下来的战场就转移到实验室的机制探索了。实验首先明确证实，Stk11和Keap1缺失或失活都可以直接导致免疫逃逸和免疫治疗耐药，其中Stk11直接促进肿瘤增殖的作用更明显，而Keap1对双免疫方案的起效影响更大。
在荷瘤模型小鼠身上测试不同的免疫单药或联合治疗策略时，研究者们发现CTLA-4抑制剂单药治疗就足以抑制Keap1缺陷型肿瘤，联合PD-1/L1抑制剂±化疗则效果更好；而对Stk11/Keap1突变双缺陷型肿瘤，只有CTLA-4抑制剂联合PD-1/L1抑制剂的双免疫方案才有明显效果，换成LAG-3或TIM-3抑制剂联合PD-1/L1抑制剂都不行。
免疫表型分析则显示，Stk11/Keap1双缺陷型肿瘤的典型特征是微环境内存在大量抑制性髓系细胞，CD8+细胞毒性T细胞则数量稀少，一看就是免疫冷肿瘤，但多个不同亚型的CD4+T细胞有所增加，它们也是CTLA-4抑制剂+PD-1/L1抑制剂双免疫方案处理后主要被激活的对象，其中的CD4+效应T细胞和CD8+T细胞，都对后续抗肿瘤免疫应答至关重要。
此外，双免疫方案处理还显著增加了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）阳性抗原呈递细胞，以及单核细胞、中性粒细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，且一部分iNOS阳性髓系细胞具有直接杀伤癌细胞的能力，抑制iNOS也会削弱双免疫方案的疗效。
可能在双免疫方案治疗后被激活、参与抗肿瘤免疫应答的主要免疫细胞类型
总而言之，对于当前最难被免疫治疗或其它精准治疗惠及的STK11和/或KEAP1突变NSCLC患者，本次研究提出的双免疫方案可能就会是关键的破局者，不过要想改写临床实践和指南推荐，可能还得来点大规模前瞻性研究专门入组这部分患者，提供高质量证据才行。
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参考文献：
[1]Chen Y, Han H, Cheng J, et al. Efficacy and safety of anti-PD-1/PD-L1-based dual immunotherapies versus PD-1/PD-L1 inhibitor alone in patients with advanced solid tumor: a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2024, 73: 155.
[2]Skoulidis F, Araujo H A, Do M T, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors[J]. Nature, 2024.
[3]Johnson M L, Cho B C, Luft A, et al. Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non–small-cell lung cancer: the phase III POSEIDON study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(6): 1213-1227.
本文作者丨谭硕