introduction
导读
伴单克隆免疫球蛋白沉积的增值性肾小球肾炎（PGNMID）是一种可以累及肾脏的病变。2004年Nasr提出，PGNMID应归为单克隆免疫球蛋白病（MGRS）。在这种疾病中，单克隆免疫球蛋白会沉积在肾小球中，从而引起补体激活、肾小球肾炎和增殖。PGNMID的临床特征包括蛋白尿、血尿、肾功能不全和外周水肿，与其他肾病相比，无特异性。
不幸的是，PGNMID的管理缺乏标准化的治疗方案。传统治疗方案为肾素-血管紧张素受体系统拮抗剂（RASi）和免疫抑制剂，其疗效尚存争议。因此急需新型治疗方案填补相应空白。
达雷妥尤单抗最初被批准为治疗多发性骨髓瘤，由于其靶向表达CD38浆细胞的作用机制，因此在肾脏病领域也引起了关注。近期，一项来自我国贵州医院的病例提示，达雷妥尤单抗可以治疗IgG沉积的PGNMID。
case report
病例简介
患者，女，66岁，因面部及下肢水肿6个月就诊。患者体重52kg，身高160cm。入院时检查，血肌酐0.81mg/dL，尿蛋白1.07g/d，血清白蛋白32.9g/L，尿红细胞2+。
No.1
肾活检与血液学检查
肾活检显示8个肾小球中有2个肾小球出现硬化，6个肾小球表现为系膜细胞和间质中度弥漫性增生伴内皮细胞增生。免疫荧光示肾小球系膜区团块状、弥漫性C3、Clq、IgG、x轻链沉积。IgG亚类染色提示IgG3呈强阳性，IgG1、IgG2、IgG4和A轻链呈弱至阴性染色（图1）。上述结果符合IgG3 PGNMID。
图1 肾活检结果
备注：图1 A，光镜下可见肾小球增生；图1 b和图1 C IgG和IgG3显著沉积；图1 D kappa染色后荧光检查结果；图1 E和F，超微结构检查结果为肾小球基底膜节段性增厚，椎弓根弥漫性融合，节段性栓系插入，内皮下及栓系区可见电子致密物沉积。
初次骨髓活检未检出单克隆抗体，骨髓流式细胞术显示浆细胞约占总有核细胞的0.15%，免疫表型CD38、CD138和CD19均为阳性。血清蛋白电泳、无血清轻链试验、尿蛋白电泳结果均正常。
No.2
B细胞亚群与免疫表型
在治疗第2、6、12周时，行B细胞亚群和免疫表型评估。结果显示，初始B细胞(CD19+、CD27-和IgD+)、边缘区B细胞(CD19+、CD27-和IgD+)、记忆B细胞(CD19+、CD27+和CD38-)、过渡性B细胞(CD19+、CD24+和CD38+)和浆母细胞(CD19+和CD38+)的绝对数量均下降。值得注意的是，在第二次和第三次评估中，过渡B细胞(CD19+、CD24+和CD38+)和浆母细胞(CD19+和CD38+)的绝对计数均不可测(图2)。
图2 患者B细胞检查结果
No.3
治疗
患者有10年以上的高血压病史，通过口服缬沙坦（80mg/d）治疗。入院时，患者的血清肌酐和蛋白尿分别为0.81mg/dL和1.07g/d，提示2期慢性肾脏病（CKD），因此，患者接受了缬沙坦（80mg/d）和泼尼松（50mg/d）的治疗。然而，治疗1个月后患者的蛋白尿和血清肌酐水平几乎保持不变。因此患者接受了达雷妥尤单抗（400mg/d，连续2天用药）的治疗，总计使用了800mg。接受达雷妥尤单抗治疗后，泼尼松剂量减半（25mg/d），缬沙坦保持不变。每次输注前给予甲泼尼龙琥珀酸钠20mg、葡萄糖酸钙1 g静脉注射，同时肌内注射盐酸异丙嗪25mg。达雷妥尤单抗治疗顺利完成，未出现过敏等不良反应。但治疗2周后，患者出现肺部感染，经积极抗感染治疗后出院。
No.4
随访
达雷妥尤单抗治疗前的1个月（即激素+缬沙坦治疗），患者尿红细胞升高至3+，尿蛋白升高至2.27g/d。经达雷妥尤单抗治疗后，患者尿红细胞降至2+，16周时，为弱阳性。达雷妥尤单抗治疗1个月后，患者水肿完全消退，蛋白尿0.55g/d，血肌酐1.26mg/dL。治疗3个月后，患者病情进一步改善，蛋白尿降至0.18g/d，血清肌酐降至0.86mg/dL（图3）。
图3 随访情况
不幸的是出院后，患者失访，与2024年5月重新就诊于我院，此时，她临床表现有面部和下肢水肿。实验室检查提示，血清肌酐1.28mg/dL、蛋白尿1.24g/d，血清白蛋白水平33.2g/L，尿检提示红细胞3+。初步怀疑患者的PGNMID疾病进展。
discussion
病例讨论
PGNMID是一种独特的肾小球损伤，最常见的IgG沉积亚型为IgG3。与其他亚型不同，IgG3具有更高的电荷和分子治疗，可以通过FC-C自聚合，并具有很强的互补定位能力。
目前，接受传统治疗方案的PGNMID患者，其肾脏缓解率欠佳，预后较差。2009年的一项回顾性研究提示，在9例PGNMID患者中，仅2例获得完全缓解，2例获得部分缓解，1例患者进展为终末期肾脏病（ESRD。）在接受免疫抑制剂的PGNMID患者中，11%的患者获得完全缓解，33%的患者获得部分缓解。1/6的患者会进展为ESRD。
近期，Gumber等人发现，单克隆单抗可能有治疗PGNMID的能力，既能改善患者的临床表现。但是，目前这种疗法用于临床的挑战在于，无法监测到循环中的生物标志物，来指导患者选择具体的单克隆单抗以及用法用量。既往研究提示，在PGNMID患者的骨髓活检中，仅检出35%~40%的致病性物质，可以给具体单抗的选用以及用法用量提供指导依据。而对于无法接受骨髓活检或骨髓活检未检出致病性物质的患者，只能依靠化疗经验给药。鉴于IgG是最常见的沉积类型，因此，推荐使用抗浆细胞的药物。
一些专家共识，对于CKD≥3期的PGNMID患者进行化疗，并尽可能的选用个体化的药物治疗方案。Guard等人发现，在CD20阳性的PGNMID患者中，利妥昔单抗治疗方案更优。既往研究提示，7例此类患者接受利妥昔单抗治疗后，有5例达到完全缓解，2例达到部分缓解，疗效优于现有其他药物。
达雷妥尤单抗也是另一种值得关注的治疗方案。在一项2期研究中，10例PGNMID患者接受了至少1剂（16mg/kg）的达雷妥尤单抗，随访12个月后，结果显示所有患者的肾功能均有改善，其中4例患者达到完全缓解，6例达到部分缓解。安全性可以接受，主要的严重不良事件为严重感染。值得注意的是，有1例患者仅输注1次达雷妥尤单抗后，其蛋白尿和血清肌酐显著改善，并持续了至少12个月。总体而言，达雷妥尤单抗是治疗PGNMID的备选方案之一。
就本例患者而言，根据B细胞亚群和免疫表型检查结果，我们选用了达雷妥尤单抗治疗，并监测相应的标志物如CD38，设立达雷妥尤单抗停药时机。未来应开展达雷妥尤单抗治疗PGNMID的系统性临床研究，以优化达雷妥尤单抗的用药策略。
参考文献：
1. Xu H, Huang Y, Dong L, et al. Promising response of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits to low-dose daratumumab: a case report. Front Med (Lausanne). 2024 Jul 24;11:1360979.