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裂谷热病毒（Rift Valley fever virus, RVFV）是一种由蚊子传播的致命性人畜共患病毒，对牛、羊等多种家畜具有高致死率，并可引起人类脑炎和出血热等严重症状。由于缺乏有效的抗病毒药物和疫苗，RVFV被世界卫生组织列为亟需研究的病原体之一。近日，中国科学院武汉病毒研究所的研究团队在《细胞》（Cell）杂志上发表了一项重要研究成果，揭示了RVFV非结构蛋白NSs通过重塑宿主E3泛素连接酶系统来抑制宿主抗病毒免疫的新机制。

裂谷热病毒的感染机制一直是科学家们关注的重点。尽管已知NSs是非结构蛋白中的关键毒力因子，但其具体作用机制尚不清楚。这项研究旨在深入探讨NSs如何影响宿主的免疫反应，从而为开发新的抗病毒药物提供理论依据。

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研究人员发现，RVFV的NSs蛋白能够组装成纤维状结构，并挟持宿主E3泛素连接酶组分FBXO3，形成一种新型的纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶。这种新型复合物能够对接宿主转录因子复合物IIH（TFIIH），引发TFIIH复合体多亚基的泛素化修饰及蛋白酶体途径降解，从而抑制宿主细胞的转录活动。

进一步研究表明，NSs诱发的TFIIH复合物降解显著抑制了抗病毒IFN-I干扰素通路相关基因的表达，促进了病毒复制。动物模型实验显示，破坏纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶的形成可以将裂谷热病毒感染的致死率降低90%以上。

具体来说，Ss-FBXO3触发的TFIIH复合体降解显著抑制了宿主细胞的转录活动，特别是抗病毒IFN-I干扰素通路相关基因的表达，从而促进了病毒的复制。

动物模型实验显示，破坏NSs-FBXO3丝状E3泛素连接酶的形成可以将裂谷热病毒感染的致死率降低90%以上，这为开发新的抗病毒药物提供了潜在靶点。

NSs蛋白的可编程特性使其成为一种多功能的目标蛋白降解剂，可能为未来的药物设计提供新的思路。

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这一发现揭示了RVFV通过“以子之矛攻子之盾”的方式，利用宿主自身的E3泛素连接酶系统来抑制宿主抗病毒免疫的新机制。这不仅为理解RVFV的致病机制提供了新的视角，也为开发针对RVFV的抗病毒药物提供了潜在靶点。

参考

Li, H., Zhang, Y., Rao, G., Zhang, C., Guan, Z., Huang, Z., ... & Peng, K. (2024). Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3 ligase to promote viral replication. Cell.