一年卖出 114 亿片，这个老药又双叒有新发现，怎么看？
一年售出 114 亿片，每年新增 2000 多篇研究。这款药不仅是抗糖领域的扛把子，还能抗衰、益寿、抗癌、防秃？有人将它称为「神药」，有人又要将它拉下「神坛」。诞生 100 多年以来，围绕它的成就和争议不绝于耳。通常来说，药物的研发往往要先明确疾病的机制，再针对靶点进行探索，找到那个对靶点有效的分子。而二甲双胍则走了一条与众不同的路——在机制尚未明确的时候，它就已经被广泛用于各种疾病的治疗。双胍类物质最早在山羊草（法国紫丁香）中被发现，1922 年，爱尔兰化学家首次人工合成二甲双胍。1929 年，二甲双胍的降糖作用被发现。到 1950 年，法国一位内科医师让·斯特恩（Jean Sterne）开启了二甲双胍人类应用的临床研究 [1]。研究发现二甲双胍可以减少一些糖尿病患者所需的胰岛素剂量，不会导致患者低血糖。同时它不会对糖尿病患者产生额外的副作用。即便那时候二甲双胍的作用机理还并不清楚，这篇论文也将它正式带入糖尿病治疗领域。1957 年，「二甲双胍」开始在法国临床使用 [2]。1994～1995 年，美国批准二甲双胍的临床应用 [2]。2005 年，国际糖尿病联盟（IDF） 推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病的最基础药物，其他指南也开始推荐它作为降糖药物 [2]。2011 年，二甲双胍被纳入世界卫生组织基本药物示范目录 [2]。时至今日，二甲双胍的主要作用靶点还并不清楚，目前已知其至少作用于肝脏，减少糖异生（即葡萄糖的生产）与减轻胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍可激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK），是其抑制肝脏糖异生、在胰岛素信号传导通路中提高胰岛素的敏感性不可缺少的机制之一 [3]。根据 Pubmed 上数据，科学家还在持续探索二甲双胍的的作用机理和作用靶点。与此同时，二甲双胍的临床应用市场也在进一步拓展。《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指出二甲双胍为 2 型糖尿病患者高血糖的一线治疗选择 [4]。随后《二甲双胍临床应用专家共识（2023 年版）》也指出，在无相关心肾保护的强适应证的情况下，二甲双胍应作为新诊断 2 型糖尿病控制高血糖的一线用药和降糖药物联合治疗的基础用药 [5]。 据统计二甲双胍常年占据零售市场口服降糖药 TOP1，且几年来市场份额占比均超过 30% [6]。在 2023 年全国等级医院口服降糖药销售额 TOP10 排行榜中，二甲双胍位列第 4，销售额超 10 亿 [6]。从进入临床到成为口服降糖药的中流砥柱，二甲双胍称得上为抗糖领域的「天选之子」。在控糖领域已经是「天选之子」的二甲双胍，近年来控糖之外的领域也是一直「开挂」。抗癌方面，有研究通过观察长期服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者，发现其卵巢癌风险下降了 82% [7]。芬兰一项大规模巢式病例对照研究报道指出长期或高剂量服用二甲双胍的糖尿病患者中，阿尔兹海默症（AD）发病风险降低 [8]，这提示二甲双胍可能还有改善认知的作用。2008 年一项动物实验表明喂食小鼠二甲双胍之后，雌性小鼠的寿命能延长 37.8% [9]。今年 9 月，中国科学家在 Cell 上发表了一篇研究，发现二甲双胍可以延缓灵长类动物的衰老，显著降低「生物年龄」。这把二甲双胍抗衰效果的研究推向了一个新的高潮 [10]。除了作为一线降糖药，这些层出不穷的研究陆续表明，二甲双胍在抗癌、抗衰、抗 AD 等人类无比盼望改变的领域崭露头角。因此每一项研究出来，媒体也都争相报道，诸如「世界首例『长生不老药』问世，『神药』二甲双胍或让人活到 120 岁」，「『神药』二甲双胍又添新用途，二甲双胍能改善认知功能」此类标题也占据各种头条。在这些媒体的广泛报道里，二甲双胍常常被称为多功能的跨界「神药」。实际上，一些二甲双胍的研究结果是截然相反的，比如在认知和阿尔兹海默症领域。通过给年纪大一些的小鼠喂食二甲双胍，研究人员发现长期服用会导致记忆保持力和辨别学习能力受损，尤其是本身患有 AD 的。这和上面提到一些研究结果完全相反 [11]。浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微指出：「在一些基础研究中二甲双胍可以促进神经元生长，有可能是有获益的，但也有些研究的结果发现它对认知没有有益作用，甚至可能有害」。除了上述矛盾的研究结果，目前二甲双胍大多数抗糖外疗效研究还停留在细胞或者动物实验层面，临床研究也局限在患有糖尿病病人的观察性研究中。一个药物分子是否能真正成为一个治疗性的药物，首先要经过细胞实验、动物实验对其机理进行研究，还需要经过正规临床试验验证，才能明确治疗效果。前面提到的发表在 Cell 的关于二甲双胍抗衰的研究，研究组选取了雄性食蟹猴作为实验对象，发现它可以延缓衰老，显著降低「生物年龄」。「这项研究将干预实验扩展到灵长类动物，虽然与人类很相近，但离运用到人类身上还差得很远。」首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任医师杨金奎教授表示。抛开研究设计的局限性，其实很多临床疗效本身的定义目前还不够明确。比如衰老，现在关于衰老的各项研究，使用的评估标准并不相同。「虽然目前医学科学界对于衰老的研究很热，但是用哪些精确的指标来衡量衰老目前尚不明确，还在探索如何来定义衰老阶段。」梁微微医生表示，「二甲双胍在抗衰这个领域的疗效，还需要更多的研究支持。」关于「二甲双胍」神药的讨论一直很多，近些年的研究也层出不穷。一项支持性结果出来，大家就立即把「二甲双胍」捧上神坛，成了「胍」吹。阴性的结果出来，就又把它拉下神坛。人们热爱「造神」也热爱「打神」。「没有『神药』，只有耐得住临床验证的好药。」杨金奎教授这样说。二甲双胍现在能广泛用于糖尿病，是经过了充分的临床研究验证，有坚实循证医学基础支持。1995 年，美国进行了两项大型、随机、平行组、双盲、对照研究，招募了共 921 名患者，结果表明二甲双胍单药物或者二甲双胍和磺脲类药物联合可以用于非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖控制治疗 [12]。英国大型糖尿病研究 （UKPDS） ，这项长达 20 年（1977～1997 年），大样本（5102）例，多中心（23 个中心）的研究，显示二甲双胍可明显降低患者空腹血糖水平，奠定了二甲双胍在 2 型糖尿病治疗中的地位，同时使得二甲双胍成为首个有大型循证医学证据支持具有心血管保护作用的降糖药物 [13]。与之类似的，在多囊卵巢综合症（PCOS）领域，也有比较多的二甲双胍临床研究。据统计，探索二甲双胍在多囊卵巢综合症不孕女性促排卵中的应用的临床 RCT 研究有几十项，纳入临床患者有几千人。除此之外，二甲双胍作为胰岛素增敏剂应用于多囊卵巢相关的临床研究也已达上百项 [14]。2018 年《多囊卵巢中国诊疗指南》将二甲双胍用于多囊卵巢综合征不孕伴枸橼酸氯米芬抵抗患者促性腺激多囊卵巢综合症，素促排卵前的预治疗 [15]。目前二甲双胍已成为临床上治疗多囊卵巢综合症的常用处方药。 从糖尿病到多囊卵巢综合症，可以看出，只有经过严格的临床试验验证和临床效果检验，才是能够被指南推荐，被医生使用并且有益于患者治疗的好药。虽然现在关于二甲双胍的研究很多，但是很多研究的循证证据等级很低，并不支持在临床上的应用。「我非常期待未来有一些二甲双胍抗衰，延长寿命等的研究。」梁微微医生说，「但是研究的探索阶段就是会有很多结果发生，检验效果还是要依靠更多的临床试验。同时二甲双胍的安全性也是相对的，不支持在没有临床医生的指导下服用二甲双胍。」致谢：本文经 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 杨金奎 主任医师 ，浙江大学医学院附属第二医院内分泌科 梁微微 副主任医师 专业审核策划：今心｜监制：z_popeye、carollero[1].Diabetes and the biguanides: the mystery of each.In: Pasik C (ed) Glucophage: serving diabetology for 40 years.Groupe Lipha, Lyon, p79[4].中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志，2021，13(04):315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095[5].《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 二甲双胍临床应用专家共识(2023年版). 国际内分泌代谢杂志，2023，43(04):345-356. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230305-00131-1[7].Tseng, C.-H., Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2015. 31(6): p. 619-626.[8].Sluggett JK , Koponen M , Bell JS ,et al. Metformin and risk of Alzheimer′s disease among community-dwelling people with diabetes: a national case-control study[J]. J Clin Endocrinol Metab,105(4):dgz234.[9].Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle, 2008. 7(17): p. 2769-73.[10].Yang Y, Lu X, Liu N. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024 Sep 9:S0092-8674(24)00914-0.[11].Cho SY, Kim EW, Park S. Reconsidering repurposing: long-term metformin treatment impairs cognition in Alzheimer's model mice. Transl Psychiatry. 2024 Jan 18;14(1):34.[12].DeFronzo RA, Goodman AM, Multicenter Metformin Study Group (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333:541–549[13].UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854–865[14].The use of metformin in women with polycystic ovary syndrome: an updated review.Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2022) 39:573–579[15].中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组. 多囊卵巢综合征中国诊疗指南. 中华妇产科杂志，2018，53(01):2-6. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2018.01.002