肖卫忠教授专访：阿尔茨海默病的早期诊断

肖卫忠教授：临床常用的评估量表如下：

1、临床常用的快速筛查量表

（1）AD8筛查表

2005年开发的包含8个题目的AD筛查量表，主要在生活中早期识别AD患者，可在家中或社区测量。一般分数评价标准0-1分，认知功能正常，2分及以上可能存在认知障碍，需要进一步就诊，AD8为非诊断量表。

（2）画钟试验(CDT)

画钟试验一共4分，3-4分表明认知水平正常，0-2分则表明认知水平下降。具体评估方法：受试者按照指令画一个圆代表表盘，之后在闭合的圆圈内写上12个数字，再画上指针(通常是11：10)。简单易于操作，适于门诊使用。受教育、种族、社会经济等因素影响小。

（3）简易认知评估(Mini-Cog)

是在社区或门诊中应用的简单筛查的量表，一般得分＜3分，考虑认知障碍。具体评估方法：①指导受试者认真听并记住3个不相关的词汇，一般可以采用MMSE量表中的三个词汇如“皮球”、“国旗”、“树木”；②画钟试验：指导受试者在白纸上画一个钟表，并给出一个定的时间，如11：10分；③重复之前提到的3个词。耗时短，不受教育程度影响。

2、临床常用的总体评估量表

（1）简易智力状态检查(MMSE)

MMSE是目前国内外应用最广泛的认知功能筛查量表，可作为大样本流调的筛查工具。适合于社区及基层。检测覆盖了较为广泛的认知域，对于高知人群或者重度损害者假阴性相对较低。其用时较短，约需5-10分钟，适合大样本的流行病学的调查，特异度为0.80，也可用于治疗结果的评估。

（2）蒙特利尔认知评估量表(MoCA)

MoCA主要是针对MCI的快速筛查工具。涵盖了更为广泛的认知域，其用时较短，约10分钟。MoCA比MMSE测试难度大一些，增加了执行功能的测试如交替连线，抽象类测试如词语相似性以及语言的流畅性测试，可以更好地检查认知异质性。对MCI患者较MMSE敏感。

（3）其他评估

阿尔茨海默病早期常用的评估量表还包括以下一些类别：

① 日常生活活动能力(ADL)评定量表：主要由日常基本生活能力(BADL)量表和工具性日常生活能力(IADL)量表组成。用于评估老年期痴呆的日常生活能力。

② 精神行为症状评估：如神经精神科问卷(NPI)，当患者出现精神症状如幻觉、妄想、心境不悦等情况时使用。用于评价药物对精神症状的疗效，同时有助于鉴别痴呆的原因。

③ 缺血指数量表（HIS）：主要用来鉴别患者是血管性痴呆还是AD。评分越高，血管性痴呆的可能性越大（总分≤4分倾向于AD，总分≥7分倾向于VaD）。

④ 焦虑抑郁的鉴别：主要采用的量表包括汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）。主要鉴别AD与抑郁、焦虑。

肖卫忠教授：

1、MRI

影像学检查是AD诊断中重要的技术手段，目前临床上最重要的神经影像学检查为MRI，国内外制定了相关标准为内侧颞叶萎缩视觉评估量表（MTA-scale）（详见表1），敏感性和特异性超过85%。该量表曾在2007年是阿尔茨海默病的诊断标准之一，目前依旧是重要的辅助诊断措施。当患者出现海马萎缩，当临床症状也就出现了比较明显时，大脑结构已发生不可逆的改变。

表1.内侧颞叶萎缩视觉评估量表（MTA-scale）

2、PET-CT

最新的阿尔茨海默病的诊断标准提及了PET-CT的应用，国内多个中心也开始应用，主要检查两种异常蛋白，即淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的测定，在阿尔茨海默病早期的诊断特异性超过95%。相关标志物的示踪剂，目前国内去年刚批准上市，能开展的医院不多，但意义非常重大。

临床还可做多模态的MRI和CT，现在慢慢过渡过生物标志物时代，PTE-CT也开始逐渐推广，但也不希望所有医院一窝蜂地去实施。PTE-CT的费用相对比较贵，做一次的价格可能超过1万块，很多患者的经济条件达不到。目前，国际对PTE-CT的适应证有相关建议，国内也不建议扩大其适应证。

肖卫忠教授：基于阿尔茨海默病的ATN诊断标准，生物标志物可分为以下3类：，“A”指的是Aβ病理生物标志物（淀粉样蛋白-PET或Aβ₄₂、Aβ_42/40），“T”指tau病理生物标志物（tau蛋白：p-Tau181、p-Tau217等），“N”指的是神经退行性病变的生物标志物（脑脊液t-tau蛋白、结构MRI或FDG-PET）。

除使用PTE-CT，还可应用腰穿来检测Aβ淀粉样蛋白和tau蛋白，患者可根据自身情况来选择，但腰穿的特异性相对不如PTE-CT高，且有创伤性有感染风险。

有不足5%的家族史发病较早的患者可以做基因检测，患者可能是由PSEN1、PSEN2、APP基因的突变致病。携带ApoE ε4基因发病风险也较高。

最近几年血液标志物开始进入临床应用，目前主要的第二代的测定技术包括：（1）酶联免疫吸附测定（ELISA）；（2）电化学发光免疫测定（ECLI）；（3）单分子阵列技术（SiMoa）；（4）免疫共沉淀-质谱发(IP-MS)。上述血液标记物的检测方法中SiMoa技术和质谱发特异性更高，检测费用也更贵一些。

血液标志物在社区筛查中是重要的筛查手段，可作为认知症状患者诊疗流程的一部分，因外周血采血较为方便，费用更低，病人接受度比较高，在随访中非常重要。从2022年开始，国际相关专家组将血液标志物检测及未来使用的场景作为临床试验的筛查手段，发现适合的入组的病人开始做血液检测，来作为患者出现记忆减退认知症状诊断的一部分。在2023的AAIC大会上，以及2024年最新的阿尔茨海默病的诊断标准中将血液检测方法纳入到最新的诊断标准中的辅助诊断，目前国内外关于血液标记物的应用也越来越多。

肖卫忠教授：

目前我们业内也在学习，新的诊断标准有两条非常重要。

1、临床分期

在过去的诊断标准中将阿尔茨海默病的诊断分为1-6期，新的诊断标准增加了0期，即没有症状，生物标记物也在正常范围，具体分期如下：

其中0期：无症状，生物标志物正常范围，存在决定性基因，如PSEN1、PSEN2、APP基因；1期：无症状，仅有生物记物证据；2期：为过渡性衰退，可测到轻微的改变，但对日常生活能力影响很小；3期：患者认知损伤伴早期功能的影响；4期：痴呆伴轻度功能障碍（仅工具性ADLs受损）；5期：痴呆伴中度功能障碍（基础ADLs需要协助）；6期：痴呆伴严重功能障碍（基础ADLs依赖）。（详见表2）

注AD：阿尔茨海默病；ADLs ：日常生活活动能力

表2.NIA/AA指南AD临床分期:增加临床分期Stage0

2、生物标记物分为3大类，且增加了外周标志物的检测

新的诊断标准将生物标记物分为3大类，且将体液标记物纳入辅助诊断标准中。（1）核心标记物：①A-淀粉样蛋白病变：Aβ42/40；②T-tau蛋自病变：P-tau 181,217；（2）AD病理生理过程中组织反应相关的非特异标志物：“N”为神经元的损伤、功能异常及变性等，如Nfl,MRI,PET; “I”为炎症（星形胶质细胞活化）如GFAP；（3）非AD得到共存病理生物标志物：“V”包括血管损伤， “S”为α-突触核蛋白。（详见表3）

除上述标志物外，增加了体液和影像学诊断。（1）体液：如类似于外周血的检查，也可作为补充诊断或者辅助诊断，如血NFL、GFAP等。（2）影像学检查：如可通过18F-FDG-PET，发现AD患者脑内葡萄糖的代谢的改变，可以区分健康老人及阿尔茨海默病患者。MRI可看患者是否有脑梗、脑白质的信号以及血管周围间隙的扩张。

表3.2023年《NIA-AA阿尔茨海默病临床诊断指南修订版》阿尔茨海默病诊断标志物

据统计，国际范围内阿尔茨海默病的误诊率约为25%，约有70%的患者尚未确诊，通常滞后于症状出现2-3年才确诊。所以，阿尔茨海默病的早期诊断与及时诊断在全球各个国家都面临巨大的挑战。

一般患者出现痴呆症状时，大脑常常有明显脑结构损害，但此时很多患者并不重视。明显痴呆出现时已存在脑结构毁灭性不可逆损害。因此，希望干预手段能够前移，在临床分期2-3期症状不明显时就进行干预，如出现标记物阳性，可结合PET-CT检查及量表评分以应用免疫药物延缓疾病进展。