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今日，加科思药业在第五届RAS倡议研讨会上，以壁报的形式公布了旗下SHP2抑制剂JAB-3312和KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联用的最新临床前研究数据。JAB-3312是公司推出的新一代SHP2抑制剂，也是全球唯一进入III期临床研究的SHP2抑制剂，该领域目前尚未有药物获批上市。
2024年8月，加科思与艾力斯签订合作协议，将戈来雷塞和JAB-3312的中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）权益授权给艾力斯；根据协议条款，艾力斯将向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成。2024年9月，加科思收到艾力斯的1.72亿元合作付款，其中包括1.5亿元首付款，以及2279万元研发费用补偿及其他付款。
关于最新研究数据
临床前研究显示，戈来雷塞在体内和体外实验表现出强大的抗肿瘤作用；
同样，JAB-3312在体内和体外的抗肿瘤作用显著；
研究显示，JAB-3312进一步增强了戈来雷塞的抗肿瘤作用；
此外，JAB-3312与戈来雷塞联用，克服了KRAS G12C抑制剂产生的耐药；
三名接受JAB-3312与戈来雷塞联用的非小细胞肺癌患者，治疗过程中病灶在影像上显著改善，展示出较好的临床前景。
关于JAB-3312
JAB-3312是选择性SHP2变构抑制剂，具有同类最佳的潜力，其用于食道癌（包括食管鳞癌）适应症获美国FDA的孤儿药认定；作为第二代SHP2抑制剂，临床剂量低于第一代分子20 倍。
该药物目前正在中国、美国和欧洲进行多项临床试验，包括和KRASG12C抑制剂戈来雷塞等项目的联合用药试验；其与戈来雷塞联合于KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）的三期注册临床试验已于2024 年8 月完成首例患者给药，是该适应症国内首个实现患者入组的注册临床。
2024年9月，公司在2024年欧洲肿瘤学学会（ESMO）公布了戈来雷塞与JAB-3312联用的PD-L1表达量分层分析数据，截至2024年4月7日：
确认客观缓解率为64.7%（cORR）；具体来看，PD-L1<1%的ORR为65.9% ，PD-L1: 1-49%的ORR为 82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR为78.6%。
初步中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亚组人群mPFS 分别为12.4个月，15个月，11个月，8.1个月。
关于戈来雷塞
戈来雷塞（JAB-21822）是不可逆的KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。该药物用于KRASG12C突变2L NSCLC的NDA于2024年5月21日获得优先审评。胰腺癌适应症在美国获得孤儿药认定，并在中国获得突破性治疗药物认定。
2024年4月，加科思在ASCO Plenary Series公布的II期临床试验数据显示，在2L NCSLC患者中，cORR为47.9%（56/117），其中包括4例患者实现完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，DCR为86.3%。mPFS为8.2个月，mOS为13.6个月。
关于SHP2抑制剂
SHP2 在人体内广泛表达，是受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游效应分子，通过活化各种细胞因子和生长因子受体调控RAS-MAPK，PI3K-AKT，JAK-STAT 等信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和代谢。此外，SHP2 还是程序性细胞死亡1（PD-1）和T/B 淋巴细胞衰减免疫检查点通路的重要中介。RTK 过度激活将直接导致下游多条信号通路过强，驱动癌症发生发展，而SHP2 是连接RTK 和下游多条信号通路的关键节点，是致癌途径的必经之处，抑制SHP2 可产生明显的抗肿瘤效果。
SHP2 抑制剂与靶向RTK（如EGFR 和ALK）和RAS 信号通路下游节点的各种疗法联用能提高肿瘤对靶向治疗的敏感性，有助于克服肿瘤细胞的旁路耐药性。
早期，SHP2 抑制剂的研究主要集中于活性位点，但靶向催化位点高度保守，导致催化位点抑制剂在高同源性的SHP1、SHP2、PTP1B 中缺乏选择性，而且结构中大多含有模拟磷酸化底物与催化中心相互作用的极性和离子功能基团存在，导致催化位点抑制剂的细胞渗透性和生物利用度较差，被认为是不可成药靶点。随着2016 年诺华在《Natrue》上首次公布其研发的SHP2 变构抑制剂SHP099，开启了SHP2抑制剂研究的新里程；相比于催化位点抑制剂，变构抑制剂不仅具有良好的SHP2 抑制活性和选择性，成药性好、可口服利用等优点还弥补了催化位点抑制剂的不足。
2024年8月，加科思宣布终止SHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发，该药物是全球第二个进入临床阶段的SHP2抑制剂。根据专利显示，JAB-3312有可能是将极性区C 从SHP099的氨基取代的哌啶环，优化为TNO-155 的二元螺环，进一步扩增为三元螺环，增加C 部分的分子柔性和疏水体积，有效增强定位效应；引入具有芳香性的吡啶结构与His114 形成π-π 相互作用，以提高其活性。
截至目前，全球在研的SHP2药物近70种，以变构抑制剂为主要研究方向。
处于临床以上阶段的SHP2药物
关于加科思
加科思在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，依托于独有的诱导变构药物发现平台，有能力从头设计全球首创新药分子。
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