作者|张小英，朱益，李诗琦
指导老师：李玉芹、吴昊
单位|成飞医院
骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome-s，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病,各年龄组均可发生，少数为儿童，特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭,外周血表现为一系或二系或三系血细胞减少，其高风险向急性髓系白血病(AML)转化。
2023年6月27日，一病人因脑梗塞常规随访到我院检查血细胞分析，因PLT减少触发科室复检规则筛查出MDS。
患者，男，68岁。曾在2017年因”右下肢乏力麻木”于我院就诊，诊断“脑梗塞、脑动脉硬化狭窄、高脂血症”，病人在随诊期间间断口服阿司匹林、脑心通、他汀类等药物治疗。
在2023年6月4日由于“腹痛解黑便半天”于我院就诊，诊断“消化道出血，慢性非萎缩性胃炎”，住院一周左右出院。
6月27日，病人因“既往脑梗塞”常规复诊，检查结果中PLT17*109/L触发科室复检规则，且散点图提示可能有幼稚细胞，随即推片镜检，发现其外周血中原始细胞占7%。立即报告临床危急值，并向医生说明镜下所见原始细胞大致形态以及我们的怀疑方向，遂以“全细胞减少”入院。
病历：此次血常规检查为常规复诊。病人无潮热盗汗，无畏寒发热，无胸骨疼痛，无呕血黑便，无胸骨疼痛。全身皮肤黏膜无於点瘀斑，肝脾未扪及肿大，查体未见异常。
入院初步诊断：1.全血细胞减少：1）急性白血病？2）药物继发性血小板减少3）MDS？AA？巨幼贫？2.脑梗死后遗症3.慢性胃炎幽门口炎。
入院后完善相关检查，复查血常规，PLT21*109/L，仍然减少。期间医生建议进行骨髓穿刺进一步明确病因，家属拒绝进行骨髓穿刺。入院一周内，病人除了三系减少，体征无其他明显异常。入院第10天患者精神稍差，诉乏力不适，抽血检查，其三系仍然减少（血红蛋白HGB66g/L，血小板17*10^9/L，白细胞2.06*10^9）。再次告知家属骨髓穿刺检查的必要性。
入院第11天查体：慢性病容，贫血貌，双肺呼吸音粗。患者及家属要求自行前往上级医院进行骨髓穿刺检查，结果提示骨髓取材无渣，有核细胞分布稀少，分类计数结果示原粒增高占5.5%，MDS-EB1？结合外周血7%原始细胞我们推断该患者为MDS-EB2。
由于第一次取材欠佳，为明确诊断患者再次行骨髓穿刺及流式检查，结果提示原始细胞16.8%，染色体核型分析提示存7q-，-7异常，诊断MDS-EB2，第二次的骨髓检查结果证实我们的猜想是正确的。
诊断明确后，对病人进行针对性治疗。在2024年1月患者又入我院住院，患者在入院前于上级医院再次骨髓穿刺检查，结果提示原始粒细胞比例增高，MRD：在CD45弱阳、SS低区域见40.7%（占白细胞比例）异常免疫表型髓系原始幼稚细胞，表达CD34、CD117、CD13、HLA-DR、CD33，部分表达CD56、CD7，不表达CD19，另见0.26%幼稚单核细胞，考虑急性髓系白血病（MDS转化）。
患者从6月27日外周血中发现异常细胞到7月7日出现不适症状仅经过11天。从7月诊断MDS-EB2到10月发展到急性髓系白血病，仅经四个月，病情发展十分迅速。
此患者在6月4日，因“消化道出血，慢性非萎缩性胃炎”在我院住院治疗，出院时血常规仅为轻度贫血，其余指标无明显异常，见图1。
图1
在27日于我院神经内科（2017年因”右下肢乏力麻木”于我院就诊，诊断“脑梗塞、脑动脉硬化狭窄、高脂血症”）常规复诊时，PLT：17*10^9/L,HGB：90g/L,虽仍为轻度贫血，但HGB较前更低，见图2。
图2
因病人是常规复诊，我们也对此血象结果感到疑惑，询问患者既往病史，身体有无不适，观察患者，其面容及精神状态并无异常，家属和患者诉只是常规复查。确认当日的仪器及质控无问题后，我们再回归到27日检查结果进行分析，其散点图及报警信息如下（检测仪器为迈瑞BC6000）：
DIFF通道
WNB通道
散点图提示：①三系减少②异常淋巴细胞/原始细胞？③白细胞减少④血小板直方图异常⑤血小板减少。
虽因为PLT减少（<60*10^9/L）而触发复检规则，但对于三系减少病人我们还需警惕其他细胞形态有无异常。经推片果真让我们有了新发现，结果如下图（图3、图4）：
图3瑞氏-姬姆萨染色 油镜×1000
图4 瑞氏-姬姆萨染色 油镜×1000
血小板减少，无聚集；红细胞大小略不均，呈缗钱状排列；查见原始幼稚细胞占比7%，细胞圆形、类圆形，胞体中等大小，核浆比大，可见核仁，染色质细腻，胞浆深蓝色。发现异常细胞后，我们立即与临床医生联系，告知镜检结果，怀疑血液疾病，建议做骨髓穿刺进一步明确诊断。
6月29日病人复查血常规，RBC：2.6*10^12/L，HGB：81g/L，PLT:30*10^9/L，HGB较之前更低，为中度贫血，白细胞减少不明显，镜检血涂片，仍可见异常细胞。7月4日，病人RBC：2.09*10^12/L，HGB仅为66g/L。
到7月12日，病人RBC：1.68*10^12/L，HGB：53g/L，HGB触碰我院危急值标准，镜检涂片异常细胞比11%。通过随后的骨髓穿刺及流式检查结果诊断“MDS-EB2”，证实我们最初的猜测方向是正确的。
（仪器为sysmex XN-1000）
一.MDS的诊断及分型
1.MDS的诊断
骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的髓系克隆性疾病，是一组以无效造血、病态形态、外周血细胞减少和高风险向急性白血病转化为特征的克隆性髓系肿瘤［1］。MDS的最低诊断标准见下图：
其中血细胞减少的标准是：中性粒细胞绝对计数<1.8×109/L；血小板减少为血小板<100×109/L；血红蛋白<100g/L。MDS的诊断的确立需要排除可能发展为MDS的前驱疾病，包括意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）以及意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）[2]。
2.MDS的诊断方法
MDS诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓穿刺涂片细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心。
必需的检测项目包括：骨髓穿刺涂片（检测各系血细胞发育异常、原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例），骨髓活检病理（细胞增生情况、CD34原位免疫组化、纤维化程度、巨核细胞组化染色），染色体核型分析（R显带或G显带染色体核型分析，可发现整个基因组中染色体数目异常或大片段结构异常）。推荐的检测项目包括：荧光原位杂交技术、骨髓流式细胞术检查、基因突变检测。
3.WHO(2022)分型
2022年WHO对MDS进行了新的命名和分类，详见表1，
该患者外周血查见7%幼稚细胞，我们怀疑MDS或血液相关疾病可能。本病例主要是依据细胞形态学和细胞遗传学检测来诊断，联合应用WHO(2016）MDS修订版进行分型。患者自行到上级医院进行骨穿检测。
第一次骨髓涂片由于取材无渣，有核细胞分布稀少，原粒占5.5%，MDS-EB1可能，考虑取材因素，分类仅供参考，结果见图5。第二次骨穿完善骨髓流式提示原始细胞16.8%,染色体核型分型提示7q-,-7异常，诊断为MDS-EB2，遗憾未能获取该项原始报告。
在治疗期间患者做了MRD监测，结果如图6，虽然患者有积极治疗但是结果却不尽如人意，转化为了急性白血病。患者最终的流式结果显示我们最初的猜想方向是正确的。
图5
图6
二.预后分层
MDS患者常用危险度分层系统包括国际预后评分系统（internationalprognostic score system，IPSS）、WHO分型预后积分系统（WHO adaptedprognostic scoring
system，WPSS）和修订的国际预后积分系统（revisedinternational prognostic scoring system，IPSS-R）[3-4]。见下图。
IPSS-R积分系统被认为是MDS 预后评估的金标准，是MDS 预后国际工作组在2012 年对IPSS预后评分系统修订的最新版本，其对预后的评估效力明显优于IPSS、WPSS。
2%＜骨髓原始细胞＜5%积分1 分，骨髓原始细胞5%～10%（EB1）积分2分，骨髓原始细胞＞10%（EB-2）积分3分[5]。我们应用IPSS-R系统（如下表）
对该患者进行简单的预后积分分析，本例患者短时间内血小板计数较初诊时下降超过50%根据国际预后积分系统的修订版（IPSS-R）更倾向于评分高危。即该患者 具 有 更 短 的总体生存时间（overallsurvival，OS)和无白血病生存时间（LFS）[5]。
本病例患者从6月发现三系降低到次年2月死亡仅经历了八个月，这也说明预后评分的高低与患者病情发现的速度和预后具有相关性。
本病例中虽然血常规显示三系减少，但是该患者是脑梗后常规复检病人，两日前因左足趾皮肤破溃而口服头孢类消炎药，所以起初我们并没有往MDS方面考虑。如果没有触发复检规则，我们会片面地认为是药物引起，那么这一病人很有可能会被漏诊。
我们检验人员一定要严格执行复检规则对异常样本及时进行镜检，复检血片时，应该全面观察各细胞形态而不能只针对异常指标进行阅片。
另外检验科与临床的沟通也非常重要，积极有效的沟通能够为医生提供更多的诊断思路，为病人争取更多宝贵的时间。由于患者属于常规复检病人，加之患者并没有相应典型的症状和体征，所以刚开始医生对我们的检验结果是质疑的。但是通过我们科室老师与临床医生的积极沟通与探讨，最终较快地协助临床明确了诊断。
通过此次病例，我们可以看出与临床的有效沟通在于提高检验报告的质量，体现检验人员的知识价值，也是提高检验地位的路径之一。
此病例提示我们检验工作者外血涂片检查的重要性，通过外周血涂片检查，我们发现异常，给临床医生提供方向，让病人的诊断少走很多弯路，能及时得到治疗。该病例分析思路清晰，分析得当，证据链完整，对临床检验工作有很好的启迪作用。
参考文献
[1] 刘家希，王化泉.骨髓增生异常综合征诊断和治疗进展［J］.中国 癌 症 防 治 杂 志 ，2017，9（2）：158- 163.
[2]吴德沛，肖志坚等.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）[J].中华血液学杂志，2019年2月第40卷第2期
[3]POLPRASERTC，NIPARUCKP，RATTANATHAMMETHEET，etal.Comparison of molecular international prognostic scoring system(M-IPSS) and revised international prognostic scoring system (R-IPSS)in Thai patients with myelodysplastic
neoplasms[J].Hematology，2022，27（1）：1301-1304.
[4]MEUNIER M，LAURIND，PARKS.Extracellular vesicles and microRNA in myelodysplasticsyndromes[J].Cells，2023，12（4）：658.
[5]朱瑞洁,吴安等.血小板动态变化对MDS患者的预后影响[J].经验交流，《中国医学创新》,2023 年7 月第20卷第 20