肿瘤微环境（TME）最初被看作是肿瘤发生发展的旁观者。然而，随着单细胞测序和空间转录组学技术的进步，TME被发现在调节肿瘤进展和标准治疗疗效中发挥关键作用。因此，迫切需要阐明膀胱癌瘤内异质性（ITH）以及TME中各细胞之间的相互作用，从而开发新的治疗靶点来提高膀胱癌疗效。
导 读
目前，膀胱癌研究主要聚焦于尿路上皮细胞内积累的基因突变和紊乱的表观调控。然而，关于膀胱癌的发生和发展与肿瘤微环境（TME）之间的相互作用研究仍不完善，膀胱癌瘤内异质性（ITH）在癌变过程中发挥的作用尚未得到充分研究。因此，迫切需要阐明ITH和TME各细胞之间的相互作用，为开发新的治疗靶点和提高膀胱癌疗效提供理论和实践指导。
图1 图文摘要
膀胱癌肿瘤微环境（TME）的细胞成分和细胞外基质一直被认为是包围邻近肿瘤细胞的被动支架，作为屏障阻止肿瘤侵袭和转移。然而，随着单细胞测序和空间转录组学分析技术的进步，TME被发现在调节肿瘤进展和标准治疗疗效中发挥关键作用。因此迫切需要阐明膀胱癌瘤内异质性（ITH）以及TME中各细胞之间的相互作用，从而开发新的治疗靶点和治疗方案来提高膀胱癌疗效。
肿瘤细胞中的转录异质性是肿瘤发展和转移的驱动因素，与治愈率/肿瘤疗效密切相关。转录因子ETV4能够增强膀胱癌细胞分泌CXCL1/8以招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs），促使TANs释放更多的VEGFA和MMP9，进而促进淋巴管生成和淋巴转移。MicroRNA (miRNA)是一类小非编码RNA（ncRNA），通过与mRNA的3’非翻译区域（3’ UTR）相互作用来抑制基因表达。膀胱癌中miR-93-5p通过抑制PTEN表达促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，与此同时肿瘤细胞产生的外泌体miR-93-5p还能够作用于血管内皮细胞促进血管生成（图2）。
图2 Transcriptional regulation and miRNAs through which tumor cells induce the transformation of the TME toward a protumorigenic phenotype.
LncRNA被定义为长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其介导的基因调控涉及多种机制。在这之中BCYRN1通过上调WNT5A的表达，激活WNT/β-catenin信号通路，促进膀胱癌细胞分泌VEGF-C，后者通过与淋巴内皮细胞（LECs）膜上的VEGFR3受体结合，促进淋巴管形成和淋巴转移。值得注意的是，源自肿瘤细胞的外泌体BCYRN1还能够提前作用于LECs，稳定VEGFR3 mRNA促进其表达，从而形成一个前馈环（图3）。
图3 Mechanisms of lncRNAs in Regulating BCa Progression.
环状RNA（CircRNA）能够控制基因转录，可变剪接及蛋白质翻译，充当miRNA的海绵吸附体，并与RNA结合蛋白结合发挥协同作用。其中CircEHBP1可通过拮抗miR-130a-3p对TGFBR1的抑制作用，上调TGFBR1的表达，从而激活TGF-β/SMAD3信号通路，促进VEGF-D分泌，进而促进膀胱癌的淋巴管生成和淋巴转移（图4）。
图4 Mechanisms by which circRNAs regulate the progression of BCa.
膀胱癌TME是由各种细胞成分，列如：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、T细胞、构成肿瘤脉管系统的血管内皮细胞（ECs）和淋巴内皮细胞（LECs）等以及非细胞成分如细胞外基质组成，其作为非自主的驱动因子通过与肿瘤细胞的相互作用共同演变，形成ITH，促使肿瘤发生、发展及药物抵抗。ICAM1+ iCAFs可分泌FGF2，其与CSCs FGFR相互作用，维持膀胱癌肿瘤细胞的干性。ICAM1+ iCAFs还可分泌CCL2，其与MDSCs CCR2相互作用，激活JAK/STAT3信号通路，招募MDSCs到缺氧肿瘤区域，从而形成免疫抑制性微环境，促进肿瘤进展。TAMs可分泌TGF-β，其与肿瘤细胞上的TGFBR结合，通过上调METTL3表达提高膀胱癌肿瘤细胞中PD-L1 mRNA m6A修饰水平，从而介导免疫逃避。此外，其还可以通过激活TGF-β/Smad3信号通路，促进膀胱癌肿瘤细胞糖酵解，诱导发生EMT（图5）。
图5 Crosstalk between BCa and the tumor microenvironment drives BCa progression through ligand‒receptor interactions.
目前，靶向TME的治疗策略包括靶向TME中的TAMs、T细胞、促进肿瘤血管生成的ECs及重塑细胞外基质（ECM）的CAFs等。如何把不同靶向TME策略组合成一种合理、疗效较好且毒副作用小的方法是一个亟需解决的问题。靶向IL-2通路的刺激性抗体Bempegaldesleukin（BEMPEG）能够靶向CD8+ T细胞及NK细胞表面的CD122特异性受体，从而促进CD8+ T细胞及NK细胞的增殖。目前，其正与nivolumab联合应用用于治疗顺铂治疗无效的局部进展或转移的尿路上皮癌患者，可显著延长患者的中位无复发生存期。另外，抗血管生成抑制剂与化疗药物或免疫治疗药物联合应用是目前膀胱癌治疗中探索最多的治疗策略。抗VEGF/VEGFR治疗可促进效应T细胞的浸润，抑制免疫抑制性TME的形成，并改善药物递送。
总结与展望
TME是间质组织细胞与肿瘤细胞之间的一个双向、动态、错综复杂的相互作用网络，构成“肿瘤生态系统”，在探讨TME对于肿瘤发生发展的作用时，我们应采取生态学视角，全面系统地了解和解析TME，而不是仅关注于TME中某一种细胞类型。另外，我们还需对患者本身进行综合分析，筛选对靶向TME疗法敏感的特异性人群，研究肠道菌群、代谢、食物或运动等系统性因素，以及潜在疾病（如：衰老、炎症、恶病质）等对TME的影响。综上所述，靶向TME的治疗策略能够给膀胱癌的治疗提供更多有效选择，将长期造福更多患者。
责任编辑
张文华 兰州大学
胡 川 浙江省肿瘤医院
引用格式：Lu X., Cheng L., Yang C., et al., (2024). Crosstalk between bladder cancer and the tumor microenvironment: Molecular mechanisms and targeted therapy. The Innovation Medicine 2(4), 100094.
作者简介
黄 健，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任、学科带头人。二级教授、一级主任医师、博士生导师。中华医学会泌尿外科学分会主任委员，中国医师协会医学机器人医师分会副会长，《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编，《中华泌尿外科杂志》总编辑，《中华腔镜泌尿外科杂志》《微创泌尿外科杂志》副主编，International Journal of Urology，Asian Journal of Urology,Journal of Endourology等杂志编委。在European Urology、Journal of Clinical Investigation等国外知名杂志及国内核心杂志发表论著共150余篇。
陈 旭，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科研究员，副主任医师、博士生导师。长期从事膀胱癌发病机制和转化应用研究，以第一和通讯作者在J Clin Invest，Clin Cancer Res，Cancer Res，Adv Sci等国际知名杂志发表SCI论文35篇。国家优青（肿瘤学），国家重点研发计划青年科学家，广东省杰出青年基金获得者。荣获国家科学技术进步奖二等奖、广东省科技进步奖一等奖，荣获人民好医生·金山茶花奖-优秀典范。
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