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在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1抗体已经取得了显著的突破。然而，对于某些非免疫原性肿瘤，抗PD-1治疗的效果并不理想，这主要是由于免疫抑制性的肿瘤微环境和有限的免疫细胞浸润。最近，复旦大学附属中山医院的研究团队发现了一种新的策略，通过调节肠道微生物群来增强抗PD-1治疗的效果。

阿卡波糖是一种广泛用于治疗糖尿病的口服药物，它通过延缓和减少复杂碳水化合物的消化来发挥作用。研究发现，阿卡波糖能够改变肠道微生物群的组成，从而改善肠道健康。基于这一点，研究人员推测阿卡波糖可能通过调节肠道微生物群来增强抗PD-1治疗的效果。

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为了验证这一假设，研究人员进行了多项实验。首先，他们在荷瘤小鼠模型中测试了不同剂量的阿卡波糖（250 mg/kg、500 mg/kg 和 1,000 mg/kg），并发现500 mg/kg 的阿卡波糖可能是调节肠道微生物群的最佳剂量。接着，他们比较了MC38 肿瘤携带小鼠在接受同型IgG、单独抗PD-1、单独阿卡波糖以及抗PD-1与阿卡波糖联合治疗后的肿瘤生长情况。

结果显示，虽然单独使用阿卡波糖对肿瘤生长没有明显影响，但与抗PD-1联合使用时，抗PD-1的疗效显著增强。

为了深入理解阿卡波糖如何增强抗PD-1治疗的效果，研究人员使用16S rRNA测序技术分析了小鼠的肠道微生物群。结果表明，阿卡波糖显著增加了肠道微生物群的多样性，并促使肠道微生物群向更健康的状态重新排列。

此外，研究人员还发现肠道微生物群与多种免疫调节剂呈负相关，而与大多数免疫刺激剂和主要组织相容性复合体分子之间存在显著相关性。这些发现表明，肠道微生物群可能通过影响趋化因子特征来塑造肿瘤微环境。

进一步的CIBERSORT分析显示，接受抗PD-1治疗的小鼠主要表现出髓系细胞浸润，而抗PD-1与阿卡波糖联合治疗组则主要表现为淋巴系细胞浸润。通过免疫组化（IHC）分析，研究人员证实了抗PD-1+阿卡波糖组肿瘤中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的浸润增加。

为了揭示联合治疗背后的复杂机制，研究人员采用非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）方法对血清代谢组进行了深入研究。研究结果表明，吲哚乙酸（IAA）可以模拟阿卡波糖的免疫促进作用表型，提示循环中IAA水平的升高可能是肠道微生物改变与抗PD-1疗法抗肿瘤效果增强之间的关键联系。

为了进一步阐明阿卡波糖诱导的肠道微生物群变化是增强抗PD-1疗效的原因还是结果，研究人员进行了粪便微生物群移植（FMT）。结果表明，阿卡波糖调节的肠道微生物群在该肿瘤模型中促进抗PD-1治疗方面具有因果作用。无监督的随机森林分类分析显示，链球菌和双歧杆菌是对阿卡波糖治疗反应最重要的菌属。特别是在物种水平上，B. infantis 在抗PD-1+阿卡波糖组中的丰度最高，而在抗PD-1组中显著降低。体内实验进一步证实了特定双歧杆菌菌株对抗肿瘤免疫的调节作用。

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这项研究表明，通过调节肠道微生物群，阿卡波糖能够显著增强抗PD-1治疗的效果。这不仅为优化癌症免疫治疗提供了一种有前景的新策略，也为未来开发更多基于肠道微生物群的治疗方法奠定了基础。未来的研究将进一步探索这种新方法在临床应用中的潜力。

参考

Zhang, SL., Wang, X., Cai, QQ. et al. Acarbose enhances the efficacy of immunotherapy against solid tumours by modulating the gut microbiota. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01137-1