有“机”可循——复方丹参滴丸防治早期糖尿病视网膜病变的机制

导语：糖尿病视网膜病变（DR）是常见的糖尿病慢性并发症之一，也是导致成人失明的主要原因之一。DR严重威胁着糖尿病患者的生存质量，同时给社会带来严重经济负担¹。尽管目前临床上已有多种药物用于治疗DR（如雷珠单抗等），但这些药物主要针对DR的中晚期阶段，对于早期DR的干预手段相对有限。中成药复方丹参滴丸（CDDP）在2021年获批DR适应证，用于2型糖尿病引起的I期、II期非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者，成为DR早期干预的重要选择。目前关于CDDP防治早期DR的具体机制尚未明确。近期，一项关于CDDP预防早期DR机制的研究发表于Frontiers in Pharmacology杂志，提示CDDP可通过血管和神经保护作用来预防早期DR²。

研究设计

本研究旨在探讨CDDP预防早期DR的潜在机制，重点探讨了其在血管保护和神经保护方面的作用。研究者采用db/db小鼠构建DR动物模型，以15只 db/m小鼠为对照组(I)，将45只db/db小鼠随机分为模型组(II)、CDDP组 (500 mg/kg, ig) (III)和阳性对照羟苯磺酸钙（CaD ，227.5 mg/kg, ig) 组(IV)。III组和IV组口服CDDP和CaD 6周，而I组和II组口服生理盐水²。

在研究期间监测小鼠的体重和糖化血红蛋白（HbA_1c）水平，并通过苏木精-伊红 (HE) 染色评估视网膜的病理变化。通过眼底荧光素血管造影（FFA）和视网膜电图（ERG）检查评估视网膜血管通透性和视网膜功能，特别是振荡电位（OPs）的变化；并通过光学相干断层扫描（OCT）检查评估视网膜各层厚度。此外，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定视网膜组织和血清中的炎症因子水平，包括细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 。通过免疫组织化学检测血管内皮生长因子 (VEGF)、B 细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2) 和 Bcl 相关 X 蛋白 (Bax) 的表达水平。通过TUNEL（TdT介导的dUTP缺口末端标记）实验检测视网膜细胞的损伤和凋亡情况²。

研究结果

CDDP治疗对DR小鼠体重和HbA_1c水平无明显影响，提示CDDP防治DR的作用与体重和血糖的改善无关²。

如图1所示，CDDP可以显著改善DR小鼠视网膜细胞排列紊乱情况，提示CDDP对早期DR小鼠的视网膜组织具有保护作用²。

图1.四组DR小鼠HE染色视网膜细胞排列和水肿（红色箭头）代表性图像

ERG结果显示，CDDP能够显著改善DR小鼠的OPs幅度（图2）。OPs是视网膜内层功能的一个重要指标，其改善提示CDDP对DR小鼠视网膜神经功能具有保护作用²。

图2.四组DR小鼠视网膜OPs幅度的代表性图像

视网膜微血管病变和神经病变是DR的早期特征。FFA结果显示，模型组DR小鼠血管强度较对照组增加。然而，与模型组DR小鼠相比，CDDP组DR小鼠血管强度明显减弱（图3）。

图3.四组DR小鼠血管强度

此外，OCT结果显示，模型组DR小鼠视网膜GCL + IPL、IS/OS和RPE层较对照组明显降低。然而，CDDP组DR小鼠GCL+IPL层厚度明显增加，而对IS/OS和RPE层无明显影响（图4）。以上提示CDDP对早期DR小鼠的微血管病变和神经病变有保护作用²。

图4.四组DR小鼠视网膜GCL+IPL、IS/OS、RPE层厚度

炎症是DR发病的关键因素之一。ELISA结果显示，CDDP组DR小鼠视网膜组织中IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著降低，同时血清中MCP-1、IL-6和sICAM-1的表达水平降低（图5），提示CDDP具有抗炎作用²。

图5.四组DR小鼠视网膜组织和血清中的炎症因子水平

高VEGF水平会导致血管通透性增加、新血管形成。免疫组化结果显示，CDDP能够降低DR小鼠视网膜中VEGF的表达水平，提示其在抑制血管新生方面具有潜在作用²。

视网膜细胞凋亡也是DR的早期特征之一。免疫组化和TUNEL检测结果显示，CDDP能够降低DR小鼠视网膜中Bax的表达水平，同时增加Bcl-2的表达。提示CDDP能够通过调节凋亡相关蛋白的表达，抑制视网膜细胞的凋亡²。

总之，本研究表明，CDDP可以通过血管保护和神经保护作用来预防早期DR。具体而言，CDDP能够改善视网膜的结构和功能、降低血管通透性、恢复视神经纤维层厚度、减少炎症反应以及抑制细胞凋亡²。这一发现为CDDP在早期DR的预防和治疗中的应用提供了新的理论依据。

我国糖尿病患者基数庞大，DR的患病人数也在逐年攀升；早期诊断、有效治疗对延缓DR进展、减少视力丧失至关重要¹。目前，DR的治疗多针对晚期病变³，针对早期DR的治疗方法较为局限，现有的治疗方法不能满足临床需求；因此，探索能够在DR早期阶段发挥作用的药物意义重大。

CDDP是一种由丹参、三七和冰片3味中药组成的复方制剂，具有抗炎、抗氧化、改善能量代谢、改善微血管循环等多种药理作用⁴。CDDP在预防和治疗DR中的作用已经获得多项基础研究与临床研究的验证。网络药理学研究结果表明，CDDP治疗DR具有多途径、多靶点作用的特点，可通过影响细胞代谢、抗炎、免疫调节等途径发挥对DR的治疗作用⁵。荟萃分析显示，CDDP可有效改善DR患者视力及眼底情况⁶。同时，CDDP也得到了指南和共识的广泛推荐，例如《基层糖尿病微血管疾病筛查与防治专家共识（2024版）》推荐CDDP用于DR的治疗（ⅠA级推荐）⁷。

结  语

综上所述，最新基础研究表明复方丹参滴丸可以通过血管和神经保护作用来预防早期DR，为复方丹参滴丸在DR早期管理中的应用提供了新的理论支持。期待未来，复方丹参滴丸在防治DR方面积累更多丰富的循证医学证据和临床应用经验，从而惠及更多DR患者。