四大要点
1.肾脏具有独特的解剖和生理特征,不同类型的肾脏细胞具有与其特定功能和位置相适应的特殊代谢情况。
2.一般来说,所有的肾脏细胞,包括上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞都可以对肾脏纤维化产生影响。而代谢决定了它们在纤维化中的参与情况与相互作用。
3.识别细胞类型特异性代谢变化可以发现在适应性或纤维化肾再生中具有独特作用的新细胞亚群。
4.靶向代谢途径和相关分子可以调节免疫状态,或可避免慢性炎症和肾脏纤维化的发生。
正常生理状态下的肾脏细胞代谢
肾脏细胞主要通过2种能量途径代谢:糖酵解(以葡萄糖为底物)和氧化磷酸化(OXPHOS,可使用多种底物给细胞供能,如丙酮酸、脂肪酸和氨基酸)(图1)。肾脏细胞采用何种方式供能主要取决于细胞的能量需求、底物供应以及细胞类型和所处位置(供氧量)。
图1 肾脏细胞的供能方式
备注:图1 a为糖酵解;图1 b为OXPHOS
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近端肾小管上皮细胞
近端肾小管上皮细胞(PTECs)占肾细胞总数的50%,具有较高的能量需求,它主要负责酸碱、水、离子和其他物质的重吸收及分泌,是维持上述物质平衡的重要细胞。PETCs主要依赖线粒体产生的ATP进行供能,OXPHOS辅助供能。然而,当出现代谢异常时,OXPHOS功能比例增加,或影响全身磷酸盐平衡。
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肾脏其他细胞
肾脏其他部位也存在代谢特异化,以应对其生理功能需求。Henle环的主动转运需求相对较低,因此能量主要通过无氧和糖异生的方式供给。
值得注意的是,在正常生理状态下,肾小球承担着滤过的重要职责,但滤过是一种被动机制,更依赖于细胞结构,而非耗能巨大的主动转运机制。因此,肾小球细胞(即足细胞、内皮细胞、系膜细胞等)主要依靠乳酸供能,线粒体对于足细胞生理功能的影响很小。
肾脏内皮细胞则具有不同的代谢表型,可能与其所处位置和生理功能相关。如果代谢异常,可能会导致血管张力改变和内皮屏障完整性受损。
CKD相关的非免疫性肾脏细胞代谢改变
目前,已经证实,供能和代谢系统发生改变会致肾小管纤维化,其机制总结于下图(图2)。
图2 肾小管细胞供能改变,导致肾小管纤维化
备注:简而言之,脂肪酸供能增加,可能导致有毒物质在PTECs聚集,从而导致细胞失功、死亡以及纤维化。
除了导致肾脏纤维化外,纤维化后PTECs的代谢和功能途径会进一步改变。由于纤维化导致的供血减少,PTECs会通过增加糖酵解速率来维持能量平衡。炎症介质(如TGFβ和IL-1β)可以通过转录因子进一步延长、加剧代谢紊乱。而且,在临床研究和小鼠模型中,这种紊乱与估算的肾小球滤过率(eGFR)下降相关。上述代谢改变会加剧乳酸在PTECs的蓄积,从而破坏线粒体,进一步加剧PTECs的能量缺口,导致细胞失功与死亡。因此,尽管增强糖酵解在初期会保护PTECs,但长期而言,增强糖酵解会加速PTCEs的失功与死亡。
其他肾小管上皮细胞也有类似发现。基于CKD和肾损伤小鼠模型,在病理条件下,其他肾小管上皮细胞的主要供能由糖酵解转化为OXPHOS,主要底物为脂质。脂质除了能作为一种能量来源,还能与蛋白质结合,影响细胞功能,加剧纤维化。类似的情况发生在内皮细胞(图3a)、足细胞(图3 b)和肌成纤维细胞(图3 c)中。
图3 其他肾小管上皮细胞的代谢改变与纤维化之间的病理机制
CKD相关的免疫性肾脏细胞代谢改变
表1 免疫性肾脏细胞的代谢特征
备注:DC, 树突细胞;AKT,丝氨酸/苏氨酸激酶;AMPK,AMP活化蛋白激酶;HIF-1α,低氧诱导因子1α。上下箭头为,当慢性肾脏损伤发生时,免疫细胞代谢途径做出的改变。
CKD治疗的新曙光
尽管目前CKD代谢和纤维化的机制还未完全阐明,但是已经有许多在研或已上市药物被证实可以改善肾脏细胞的代谢情况。已上市药物包括碳酸氢钠、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)、mTOR抑制剂、司美格鲁肽。未上市药物包括TW-37、C75等。这些药物的机制、临床证据总结于下表(表2)。
表2 CKD代谢相关的治疗药物
SGLT-2i已被证实有较好的肾功能保护作用,但其具体机制尚未完全阐明。其机制可能包括改善尿钠、血压,而且也有研究提示它可以改善PTECs的代谢。SGLT-2i可以改善PTECs对于葡萄糖的重吸收,从而改善PTECs的代谢和功能。DPP-4i保护肾脏的功能也与改善葡萄糖重吸收相关。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂,可通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放和抑制糖异生来改善血糖。近期研究已经证实其可延缓肾脏复合终点的发生。研究者认为,这可能与改善肾脏细胞代谢相关。
mTOR抑制剂(如西罗莫司、依维莫司)的临床证据表明,他们对多囊肾病似乎有治疗作用,但在大型临床研究中未显示出益处。
其他药物则处于临床前、临床研发阶段,或者没有CKD相关的临床研究。但一些研究提示,靶向代谢途径和相关分子可以调节免疫状态,或可避免慢性炎症和肾脏纤维化的发生。因此,本文不再赘述。
总之,这篇综述提示,目前我们已经发现,改善肾脏代谢或可延缓或者避免肾脏纤维化,从而避免CKD患者的疾病进一步进展为终末期肾脏病,最终改善患者预后,使患者受益。