肝癌局部介入治疗手段多种多样，在肝癌综合治疗中发挥着不可替代的作用。其中经肝动脉化疗栓塞（TACE）是全球公认的肝癌非手术切除的首选治疗方式，而经肝动脉灌注化疗（HAIC）是治疗肝癌的另一种有效介入手段。目前国内外各大指南对 TACE、HAIC 的推荐级别并不一致，两种方法孰优孰劣？该如何选择呢？
TACE 是目前国内外指南强烈推荐的不可切除中期肝癌的首选治疗方法，利用肝癌 90% 以上的血供来自肝动脉、正常肝 70% 以上的血供来自门静脉的特点，通过经肝动脉-肿瘤供血动脉支将带有化疗药物（如顺铂、氟尿嘧啶、表柔比星等）的碘化油乳剂或载药微球、辅以颗粒型栓塞剂（如明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒）等注入肿瘤组织内使肝癌组织缺血坏死，不仅可使肿瘤降期转化为可手术切除，而且也可使肿瘤患者获得更长的生存时间。根据栓塞剂的不同，TACE 可分为：
cTACE 与 DEB-TACE 治疗的总体疗效无显著差异；但在肿瘤的客观有效率方面，DEB-TACE 具有一定的优势。
根据《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》[1]，TACE 是中晚期肝癌非手术治疗的常用治疗方法，主要适用于中国肝癌分期（CNLC）Ⅰb～Ⅲb 期患者，其中 Ⅱb、Ⅲa 期为首选。
图 1. 中国肝癌临床分期与治疗路线图（图源：参考文献 1）2022 年最新更新的《巴塞罗那肝癌分期（BCLC）诊疗指南》[2]进一步将 BCLC B 期细化为三个亚组，针对肿瘤界限清晰、门静脉血流良好、选择性进入肿瘤供血动脉具有可行性的 B2 期患者强烈推荐 TACE 治疗。图 2. 巴塞罗那临床分期与治疗路线图（图源：参考文献 2）近年来，以 TACE 联合系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗也已成为中晚期肝癌的一线首选治疗，如 CNLC Ⅲa 期患者一线首选 TACE 联合系统抗肿瘤治疗[1]。HAIC 也是肝癌的一种有效介入治疗手段，基于正常肝脏和肝癌血供不同的特点（正常肝脏肝动脉血供约占 1/4、门静脉血供约占 3/4，而肝癌组织的血供几乎全部 [约 90%] 由肝动脉提供、门静脉供血极少 [约 10%]），通过经肝动脉局部灌注高浓度化疗药物可显著提高抗肿瘤活性，同时减少对正常肝组织的损伤，减少化疗药物在外周血中的分布，从而降低化疗药物的全身毒副作用。HAIC 的发展根据针对不同化疗方案的尝试可分为 3 个阶段：第一阶段：以表柔比星为基础的化疗方案：自 1985 年起，以表柔比星为基础的 HAIC 相关研究在日本、韩国、希腊等国陆续报道，但整体效果不太理想，基本已被弃用；第二阶段：2000 年左右，日本、韩国的研究者开始尝试以顺铂为基础的化疗方案，其中顺铂联合 5-氟尿嘧啶（PF）方案的客观缓解率（ORR）达到 27.6%～40.5%，成为日本最常用的 HAIC 方案。但是相较于索拉非尼标准治疗，HAIC-PF 方案能否延长晚期肝癌患者的生存时间，目前仍存在很大争议；第三阶段：以奥沙利铂为基础的化疗方案：2013 年 Ⅲ 期 EACH 研究[3]首次证实 FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）全身化疗方案在肝癌治疗中的有效性和安全性，并获批用于晚期肝癌的治疗。2014 年中山大学肿瘤防治中心赵明教授团队基于 EACH 研究率先探索将 FOLFOX 方案用于肝癌 HAIC 治疗的临床安全性和技术可行性，并初步证实该方案疗效较好且安全性高。2021 年全球首个将 HAIC-FOLFOX 与标准治疗索拉非尼进行头对头比较的 Ⅲ 期研究 FOHAIC-1[4]取得阳性结果，HAIC-FOLFOX 无论是疗效还是安全性上均明显优于索拉非尼。
尽管 HAIC 的发展已有 30 多年历史，但 HAIC-FOLFOX 方案在国内普及应用时间尚短，在适应证、操作规范、剂量选择等方面尚存在不同的认识，缺乏统一规范。即使已有 Ⅲ 期临床研究证实 HAIC-FOLFOX 显著优于索拉非尼，但自 2017 年以来，免疫治疗已成为晚期肝癌领域的又一里程碑式突破。目前晚期肝癌的一线首选治疗为免疫治疗联合靶向治疗（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等）。因此，HAIC-FOLFOX 与靶免治疗的疗效比较仍需进一步研究探索。
目前，美国肝病研究协会（AASLD）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝脏研究协会（APASL）肝癌指南和巴塞罗那肝癌分期（BCLC）诊疗指南均未将 HAIC 作为中晚期肝癌的治疗推荐。然而在亚洲，尤其是在日本和韩国，HAIC 已作为一种有效的治疗手段用于中晚期肝癌并写入指南。日本肝病学会（JSH）的肝癌指南将 HAIC 推荐为肝癌伴门静脉癌栓患者的标准治疗。在韩国肝癌指南中，HAIC 被推荐用于无肝外转移、系统治疗失败或不适合接受系统治疗的晚期肝癌患者。在中国《原发性肝癌诊疗指南（2024 版）》和中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南 2024》中均推荐 HAIC-FOLFOX 方案作为晚期肝癌患者的可选治疗方案之一。
TACE 和 HAIC 作为治疗肝癌的两种有效介入手段，究竟孰优孰劣尚无定论。一方面，TACE 作为一种经典的介入治疗，历史悠久，循证医学证据充分，已被众多指南推荐为中期肝癌的标准治疗方法，但在部分大肝癌患者中疗效并不理想、转化成功率较低。另一方面，HAIC 在提高局部化疗药物浓度和降低异位栓塞等不良事件方面确实优于 TACE，但 HAIC 对比 TACE 疗效的研究多为回顾性研究；即使有大规模的随机对照研究，也仅限于特定人群（如大肝癌、合并门静脉癌栓）。如 2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上石明教授团队牵头的一项 III 期研究 [5] 显示 HAIC-FOLFOX 对比 TACE 治疗大肝癌（最大肿瘤病灶 ≥7 cm）具有更高的 ORR（45.9% vs 17.9%）和手术转化率（23.9% vs 11.5%）、更长的总生存期 OS（23.1 个月 vs 16.07 个月）和无进展生存期 PFS（9.63 个月 vs 5.4 个月）。因此，TACE 和 HAIC 各有优劣，未来仍需要开展更多研究探索。TACE 和 HAIC 对于治疗不可切除肝癌都是安全可行的有效介入手段。总体来说，TACE 的适应症较为广泛，而 HAIC 的适应证与 TACE 治疗有较大重叠，两者之间互为补充。
根据《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》[1]，TACE 的适应症为：1）CNLC Ⅱ b、Ⅲ a 期肝癌患者，为首选治疗推荐；2）有手术切除或消融治疗适应证，但由于高龄、肝功能储备不足、肿瘤高危部位等非手术原因，不能或不愿接受上述治疗方法的 CNLC Ⅰa、Ⅰb 和Ⅱa 期肝癌患者；3）预计通过 TACE 治疗能控制肝内肿瘤生长而获益的 CNLC Ⅲ b 期肝癌患者；4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以恢复门静脉血流的肝癌患者；5）肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血的肝癌患者；6）有高危复发因素（包括肿瘤较大或多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后 AFP 等肿瘤标志物未降至正常范围等）肝癌患者手术切除后的辅助性 TACE 治疗；7）初始不可切除，但可接受术前转化治疗后为手术切除、肝脏移植、消融创造机会的肝癌患者；HAIC 作为一种经动脉介入治疗方式，目前尚未形成统一治疗技术标准。根据《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）》[6]，HAIC 的适应症为：肝功能分级为 Child-Pugh A 级或 B 级且 PS 评分为 0～2 分的下列肿瘤情况：
1）CNLC Ⅱb 期、Ⅲa 期和Ⅲb 期患者；
2）因各种原因无法手术的 CNLC Ⅰb 期和Ⅱa 期患者；
3）肝癌切除术后高危复发患者，可考虑行辅助性 HAIC 预防复发。
实际上，TACE 具有更广泛的临床应用价值。但相对于传统的 TACE，HAIC 具有以下优势：
1）不良反应发生率较低，适应证更广：HAIC 不用任何栓塞剂，可以杜绝栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性，减少栓塞所致的不良反应；同时对于合并门静脉主干癌栓、动静脉瘘的病人，HAIC 也同样适用；
2）对后续手术操作影响小：HAIC 通常不会造成肿瘤与邻近器官如膈肌、胆囊、胃肠等的粘连，减少后续手术的操作困难及出血风险；
3）易操作，易普及：HAIC 多数只需置管于肝右动脉或肝左动脉，超选要求较低，在各级别医院都可按照统一标准执行；
4）对巨大肝癌的客观有效率和手术转化率更高。
对于肝癌伴门静脉癌栓（尤其是主干癌栓）、明显或广泛动-静脉瘘、TACE 不能良好栓塞巨大肿瘤及多次 TACE 治疗产生抵抗的肝癌患者，采用 TACE 联合 mFOLFOX-HAIC 治疗能进一步提高 TACE 疗效。因此，在以下情况时，可以优先考虑 TACE 联合 HAIC 治疗：2）肿瘤血供来源于多条动脉，可考虑对非主要供血动脉行 TACE，置管于主要供血动脉行 HAIC；3）多次 HAIC 后大部分肿瘤坏死，残留部分活性肿瘤；4）肿瘤血供异常丰富，可先行部分栓塞（不完全去血管化），再联合 HAIC。肝癌的研究永不止步，在如今 TACE 和 HAIC 之争尚无定论时，TACE 和/或 HAIC 联合靶免治疗又掀起了新一波热潮，目前已有相关研究正在开展，具体的联合方案、序贯顺序、剂量选择以及最适人群等均需要深入探索。
[1] 《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》编写专家委员. 原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）［J］. 中国临床医学, 2024, 31(2): 277-334.[2] Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693.[3] Qin S, Bai Y, Lim HY, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013 Oct 1;31(28):3501-8.[4] Lyu N, Wang X, Li JB, et al. Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase III Trial (FOHAIC-1). J Clin Oncol. 2022 Feb 10;40(5):468-480.[5] Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial.[6] 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20（7）:754-759.