上海交通大学医学院附属瑞金医院
谢静远教授
膜性肾病（MN）是一种免疫复合物介导的，以肾小球基底膜增厚和上皮下免疫复合物沉积为特点的肾小球肾炎，是成人原发性肾小球肾炎常见的病理类型，也是老年人肾病综合征最常见的原因。MN的病因及致病机制尚未明确。近年来，磷脂酶A2受体（PLA2R）、Ⅰ型血小板域蛋白7A抗原、神经表皮生长因子样蛋白-1等特异性足细胞靶抗原的发现推动了MN的机制研究。全基因组关联分析技术的开展揭示特定基因多态性会增加MN的易感性。
MN好发于中老年人群，以肾病综合征起病，诊断通常需依赖肾穿刺活检，存在一定风险。MN预后异质性大，有10%～40%的MN患者会进展到终末期肾病，30%左右的MN患者肾功能稳定，还有30%左右的MN患者会自发缓解。既往研究显示，年龄、估算肾小球滤过率、蛋白尿是MN发生终末期肾病的危险因素，但临床参数难以做到精准预测。如何能无创性诊断，精准预测患者预后，避免过度治疗带来的药物不良反应，成了当前临床诊治最大的挑战。笔者研究团队前期通过大组全基因组关联分析技术研究发现原发性MN相关的4个易感位点可解释中国人32%的疾病风险，NFKB1和IRF4为特发性MN新的易感基因。通过易感位点和血清PLA2R抗体建立联合疾病风险评分（CRS），发现CRS诊断MN的AUROC达到0.96（95%CI：0.95～0.98），比单用血PLA2R抗体更佳，证实CRS可有效帮助MN患者实现无创诊断。在后续研究中，本研究团队联合多中心通过对迄今最大组的PLA2R相关MN队列进行分析，比较CRS、血清PLA2R抗体及临床危险因素对PLA2R相关MN预后预测的价值。本研究发现，CRS与PLA2R相关MN患者肾功能进展独立相关，且其预测MN肾功能进展的准确性优于单个临床指标、血清PLA2R和遗传风险评分。本研究基于CRS和临床模型构建预后预测模型，发现该模型预测PLA2R相关MN患者肾功能进展的效果最佳，可有效鉴别高危患者，推动精准治疗。
既往MN的治疗方案主要为激素联合免疫抑制剂，由于其不良反应大、复发率高，为临床工作带来了重大的挑战。随着对MN发病机制的深入研究，B细胞在MN中的致病作用得到广泛重视，利妥昔单抗作为一种B细胞靶向治疗药物，被应用于MN的治疗中。近年来，三大RCT研究GEMRITUX、MENTOR、RECYCLO等证实了利妥昔单抗治疗MN的有效性及安全性。鉴于国外使用的均是口服环磷酰胺方案，而我国更倾向于使用激素联合静脉环磷酰胺治疗方案，因为其累积量更低，不良反应更少，本研究团队进一步开展了激素联合静脉环磷酰胺对比利妥昔单抗治疗MN的临床试验。本研究结果提示，激素联合静脉环磷酰胺疗效较利妥昔单抗更快，安全性相似，尤其在大量蛋白尿患者中效果更为明显。
尽管利妥昔单抗疗效显著，但仍有35%～40%的患者对其无反应，如何有效治疗这些对利妥昔单抗耐药的患者，仍是临床上面临的一大挑战。奥妥珠单抗作为一种新型人源化Ⅱ型抗CD20抗体，在治疗利妥昔单抗耐药的血液系统恶性肿瘤方面已显示出良好的效果，能够更深入且持久地耗竭B淋巴细胞，因此被视为MN患者的潜在替代治疗方案，成为该领域的新探索方向。目前，已有个案报告探讨了奥妥珠单抗在治疗利妥昔单抗无效的MN中的效果，但尚无临床研究直接评估这一问题。本研究团队通过收集既往使用奥妥珠单抗治疗MN的患者，匹配对应的利妥昔单抗治疗MN患者（比例为1:2），进行为期1年的随访，比较两种治疗方案的有效性及安全性。研究结果表明，在12个月时，奥妥珠单抗治疗组患者的缓解率及完全缓解率均较利妥昔单抗组显著升高，且两组的不良事件发生率相似。在进一步探索奥妥珠单抗对B细胞及PLA2R抗体的影响中，本研究发现奥妥珠组患者CD19 B细胞计数维持更低，且更容易在6个月时实现免疫学缓解（定义为PLA2R抗体＜2 RU/ml）。因此本研究提示，奥妥珠单抗在MN治疗中，较利妥昔单抗能更有效地诱导免疫学缓解和临床缓解，且安全性相似，有望成为MN治疗的一线方案。
MN的基因易感性研究和足细胞靶抗原的发现，为深入理解该病的致病机制提供了新的视角，推动了从基础研究到临床实践的转化，推进了原发性MN的无创诊断，辅助风险评估，也提供了新的治疗靶点。利妥昔单抗已成为MN一线治疗方案，其他生物制剂等也在MN治疗上展现了不俗的成效，有待进一步大型临床试验证实。