【导读】乳房重建对于改善癌症手术后患者的外观至关重要。传统的乳房假体不适合接受部分切除术的患者，无法检测和治疗局部复发。需要能够智能感知肿瘤复发并提供治疗的个性化形状假体。
近日，浙江省人民医院(杭州医学院附属人民医院)与浙江大学研究人员合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“3D-Printed Breast Prosthesis that Smartly Senses and Targets Breast Cancer Relapse”，本研究中，研究人员开发了一种含有治疗性水凝胶的3D打印假体。研究人员制备的水凝胶对肿瘤微环境的活性氧物种（ROS）敏感。特别是，在水凝胶中负载的铁死亡诱导剂RSL3可以触发肿瘤铁死亡。令人惊讶的是，在ROS响应水凝胶中包裹的RSL3通过增加肿瘤浸润的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和M1巨噬细胞的数量，同时减少M2巨噬细胞的数量，从而发挥抗肿瘤作用。因此，这种新型假体不仅可以实现个性化形状重建，还可以检测和抑制肿瘤复发。这种美观的外观和治疗功能的结合对于正在接受手术的乳腺癌患者非常有益。
背景知识
01
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，约占新确诊女性恶性肿瘤的30%，是癌症患者的第二大死因（11.6%）。乳腺癌最常见的治疗方法是手术，包括全乳切除术和部分乳腺切除术。乳房重建手术通常在手术后进行，以恢复乳房的形状。当患者因供区损伤而拒绝使用自体组织瓣时，硅胶假体是进行乳房重建的唯一选择。然而，即使是最新的硅胶假体也是主要为进行全乳切除的患者设计的。对于进行部分乳腺切除（例如切除三分之一的乳房）的患者，外科医生只能将剩余的切口边缘缝合在一起，导致外观丑陋。到目前为止，尚无适合部分乳腺切除的商业可用假体。最近，一种名为3D打印的增材制造技术已被用于制造个性化构件。这种技术在为部分乳腺切除的患者制造个性化假体方面显示出巨大的潜力。然而，3D打印假体的应用仍处于初期阶段，需要进一步的研究。
对于接受乳房重建的患者来说，局部复发仍然是最关键的挑战。接受保乳手术的患者的局部肿瘤复发率高达39%。即使在辅助术后放疗的情况下，患者的局部肿瘤复发率仍高达14%。此外，目前的成像技术只能检测到细胞数量超过106个的恶性肿瘤。因此，开发一种新型假体，能够在肿瘤部位特异性地感知和释放治疗药物，同时为患者重建乳房，是非常重要的。为了在肿瘤中实现特异性药物递送，水凝胶可以作为局部药物递送和原位癌症治疗的理想药物递送系统。此外，还可以利用肿瘤微环境（TME）的特性来设计肿瘤特异性响应水凝胶。TME的特性，如高活性氧物种（ROS）和低pH，已被证明能够成功触发水凝胶在肿瘤部位的降解。ROS不仅有助于肿瘤的形成，还会影响抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，利用ROS响应水凝胶在肿瘤部位释放治疗药物可能是有效的肿瘤治疗策略。因此，研究人员将这种ROS响应水凝胶与3D打印的乳房假体结合，以创建一种针对肿瘤的药物递送假体。
RSL3@LIPO@GEL可诱导乳腺癌发生铁死亡并调控肿瘤微环境
02
RSL3抑制GPX4的产生，从而促进脂质-ROS的积累，导致铁死亡。为了探究肿瘤抑制是否是由铁死亡引起的，研究人员使用铁死亡标记物脂质-ROS和GPX4在体内实验的肿瘤组织中进行免疫荧光染色和组织化学染色。与对照组和RSL3@LIPO组相比，RSL3@LIPO@GEL显著抑制了GPX4的合成，并大大增加了肿瘤细胞的脂质-ROS水平。因此，RSL3@LIPO@GEL能够有效地诱导乳腺癌发生铁死亡。
RSL3@LIPO@GEL通过诱导铁死亡并逆转肿瘤微环境中的免疫抑制来抑制肿瘤生长
过往研究表明，铁死亡的诱导可促进释放一种与免疫细胞死亡相关的蛋白质——钙网蛋白，从而增强树突状细胞对死亡或濒死细胞的吞噬，向免疫细胞输送更多的抗原物质，增强抗肿瘤的免疫原性。为了确定模型中是否也产生了类似的免疫原性效应，研究人员采用组织化学染色和流式细胞术检测肿瘤组织中免疫细胞的浸润情况。相关的免疫细胞包括肿瘤抑制性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、M1巨噬细胞、免疫抑制性M2巨噬细胞和Treg细胞。结果显示，与其他组相比，RSL3@LIPO@GEL组在肿瘤组织中积累了最多的M1巨噬细胞和CD4+ T细胞、CD8+ T细胞。此外，与其它组相比，RSL3@LIPO@GEL组含有最低比例的肿瘤浸润性M2巨噬细胞和Treg细胞。TME的协调一致与RSL3@LIPO@GEL组最强的抗癌效果相一致。总的来说，这些结果表明RSL3@LIPO@GEL提供了一种有效的治疗策略，可以增强抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。
创新的乳房重建与肿瘤复发治疗策略
03
乳腺癌手术会导致部分或全部乳房组织的丧失，这对患者的情感和自信心产生了显著的影响。此外，肿瘤复发仍然是术后患者面临的最关键的挑战。因此，研究人员设计了形状个性化的治疗假体，以满足这一尚未满足的紧急需求，并能够治疗肿瘤复发。这种治疗假体通过将载药水凝胶融入假体结构中制造而成。令人印象深刻的是，这种治疗假体显示出了优越的机械强度、柔韧性和可恢复性。
为了模拟局部肿瘤复发，研究人员在小鼠肿瘤体积达到100 mm³时切除肿瘤组织，并在其后留下1%的残留肿瘤组织。然后，实施不同的治疗策略。在整个实验过程中，小鼠体重几乎没有变化，这意味着每个组别都没有出现明显的副作用。与对照组相比，RSL3@LIPO@GEL组对肿瘤复发的抗癌效果显著。更重要的是，假体-RSL3@LIPO@GEL组的荧光强度明显低于假体组。假体-RSL3@LIPO@GEL组的肿瘤大小和重量也更小、更轻，这表明假体中的水凝胶可以产生持续的抗癌效果。总之，这些结果表明，该智能假体不仅可以改善外观，还可以有效治疗肿瘤复发。
研究小结
04
在这项研究中，研究人员制备了一种新型的形状可定制假体，该假体采用RSL3@LIPO-装载的ROS响应水凝胶，可重建乳房，感知肿瘤并释放RSL3@LIPO至复发部位。令人印象深刻的是，释放的RSL3@LIPO可诱导肿瘤发生铁死亡并促进免疫反应，从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。
【参考资料】
【关于投稿】