浅谈重度哮喘病理生理学

医师报

2024-09-30 12:00发布于北京

重度哮喘

中国重度哮喘的患病率为3.4%-8.3%，患者总数为204万-498万¹。重度哮喘疾病负担较重，又因其病理生理改变较为复杂，临床特征和治疗反应存在差异，治疗破局方式一直以来是研究的重点。因此需要先了解清楚重度哮喘的病理生理改变，才能更加正确的选择药物治疗。

气道炎症与气道重构

是哮喘最重要的病理改变

气道炎症是哮喘发生的重要因素

哮喘是以慢性炎症为主要特征的疾病，其气道炎症是哮喘发生的重要因素，危害较大。气道炎症是由多种细胞，特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞（Eosinophilic cell，EOS）和T淋巴细胞参与，并有50多种炎症介质和25种以上的细胞因子[如白细胞介素-13（interleukin，IL-13）、IL-14、IL-5等]互相作用的一种慢性非特异性炎症，它们相互作用构成交叉的网络，使气道反应性增高，黏液分泌物及血管渗出增多，气道收缩。此外，各种细胞因子及环境刺激因素作用于气道上皮细胞及血管内皮细胞，产生内皮素，是引起气道收缩和重构的重要介质。总之，气道炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子相互作用的，进而可导致患者疾病难以控制²。

图一.重度哮喘慢性炎症的病理生理²

气道炎症可引起气道反应性增高和气道痉挛等病理生理改变，其主要原因是：气道慢性炎症打破了支配支气管平滑肌的交感神经与副交感神经之间的平衡。同时，在各种刺激因子的影响下，气道会出现过度或较轻的收缩反应。某些人引起过度的气道收缩反应，即气道高反应性。而另外一些人表现为程度不等的气道收缩，导致平滑肌痉挛，即气道痉挛。所以，气道高反应性和气道痉挛可导致患者症状更加严重，难以控制²。

气道重构可引起不可逆性气流阻塞

气道重构可导致的气道病理生理改变主要为气流阻塞变得不可逆或只有部分可逆⁵。研究发现，这个现象的基础是气道的结构元素改变，包括平滑肌的数量和类型、气道纤维化的程度和分布、腺体成分改变、血管改变，使气道弹性下降，气流受限持续甚至不可逆，肺功能持续下降，气道高反应性持续，症状更严重，哮喘难以控制^2,3。

长期存在的气道炎症会导致气道壁的结构改变，使得气道更易于狭窄和阻塞。这些结构改变包括气道黏膜增厚、黏液腺增生、平滑肌增生等，导致气道遭受刺激后更易于发生痉挛和水肿反应^2,3。

气道重构的主要机制为：气道结构性细胞（如上皮细胞、平滑肌细胞等）在重症哮喘气道重塑中发挥着重要作用，可通过释放如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 、转化生长因子β（Transforming growth factor beta， TGF-β）、角化生长因子、成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factors ，FGF )、血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor ，VEGF）等细胞因子、趋化因子及生长因子参与气道炎症与气道重构，引起持续性气流受限并加重气道高反应性⁵。

图二.重度哮喘气道重构的病理生理⁵

EOS是哮喘发生的关键炎症效应细胞

EOS是一种终末分化的粒细胞，是免疫系统的一部分。当呼吸系统受到内、外界相关因素刺激时，嗜酸粒细胞会与多种炎症细胞发生相互作用，通过产生多种促炎介质参与免疫反应^6-8。组织内过量EOS可持续释放释放白三烯导致支气管平滑肌收缩，从而促进炎症反应的发生和发展，EOS通过脱颗粒释放毒性蛋白颗粒，如髓磷脂碱性蛋白（Myelin basic protein，MBP）、促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）等，刺激肥大细胞和嗜碱性细胞分泌组胺，使气道炎症持续存在，导致气道高反应。健康人体气道上皮细胞表面覆盖有一层很薄的黏液层，可以保持气道上皮的湿润，同时也对气道先天性免疫应答有一定作用，而EOS释放IL-13可刺激气道杯状细胞增生，并分泌大量粘液，从而破坏粘液正常功能。同时，EOS可分泌多种毒性蛋白颗粒，如MBP、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophilic cationic protein ，ECP）、嗜酸性粒细胞来源神经毒素（Eosinophilic source of neurotoxins ，EDN）等，这些蛋白质对肺部上皮细胞具有毒性，可导致上皮组织损伤⁹。

图三.重度哮喘气道重构发病机制⁶

长期慢性炎症导致气道上皮损伤，启动修复机制，释放活性生长因子，如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维生长因子等。而EOS在长期慢性炎症下，释放活性生长因子（如TGF-β，是气道重塑发展过程中的关键细胞因子）促进成纤维细胞增殖，胶原纤维大量增生，进而引起基底膜的增厚，引发气道“损伤-修复，再损伤-再修复”循环导致组织结构发生改变（即气道重构）^9,10。长此以往的EOS水平升高，导致病理改变持续，引发系列哮喘症状、影响疾病预后（如急性发作、症状反复、疾病加重等）^11-14。

图四.正常气道与病理状态下气道的病理生理改变对比⁹

综上所述，气道炎症是哮喘发生的重要因素，危害较大，可直接导致气道高反应性、气道痉挛与气道重构，引发患者气道狭窄，呼吸困难。其中EOS是哮喘发生过程中的关键炎症效应细胞。在抗炎机制层面选择药物进行对因治疗，精准作用于炎症通路，及时阻断免疫应答关键环节，阻断炎症进展，以达到治疗重症哮喘疾病的目的，满足重症哮喘病患群体的医疗需求和提高重症哮喘患者的生活质量。

参考文献：

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6.Walford NH & Doherty TA. Journal of Asthma and Allergy. 2014; 7:53-65.

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11.Menzella F, et al. J Asthma Allergy. 2015 Oct 8;8:105-14；