新乡医学院第一附属医院 郭明好教授
DIKI是由于药物导致新发的肾损害或在原有肾病的基础上进一步加重。在慢性肾脏病（CKD）的基础上发生急性肾损伤（AKI）的情况下，药物因素导致的占比约为37.5%。此外，药物引起的肾小管间质病变在导致AKI的病例中占比高达48%～70%。在急性间质性肾炎的病例中，药物因素所导致的占比在45%～85%。
2021年，一项国内多中心研究对280 255例住院患者进行了筛查。研究发现，共有1960例患者被诊断为医院获得性AKI。其中，735例被定义为DIKI，占37.5%。DIKI患者的住院病死率为13.9%。幸存者中有54.3%的患者未能实现肾脏功能的完全恢复。抗感染药物、止痛药和质子泵抑制剂（PPIs）是导致DIKI的常见药物。此外，除了年龄因素，AKI的分期、危重病状态、低白蛋白血症以及与碳青霉烯类药物相关的DIKI都是患者死亡的独立危险因素。因此，应加强肾毒性药物的管理，以降低DIKI的发生率和改善患者预后。
导致AKI的药物达1000多种，包括中药、抗菌素、抗肿瘤药物、PPIs、非甾体抗炎药（NSAIDs）、造影剂等，预后不一。引起DIKI的药物种类繁多，高达上千种，可分为以下几类：1.氨基糖苷类药物，如庆大霉素、卡那霉素、链霉素、丁胺卡那霉素等。2.造影剂药物，如泛影葡胺等。3.止痛药及非类固醇类药物，如扑热息痛、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、布洛芬等。4.马兜铃酸类药物，如关木通、汉防己、厚朴等。5.抗癌药物，如顺铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤等，生物制剂、靶向药物。6.抗真菌药物，如两性霉素B等。7.磺胺类药物，如磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑等。8.免疫抑制药物，如环孢素A、他克莫司、异环磷酰胺等。9.抗结核药，如利福平等。10.青霉素族药物，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素等。11.头孢类药物，如头孢米星、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等。12.降压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）等。13.生物制品，如白介素2、干扰素等。14.抗甲状腺药物，如丙硫氧嘧啶等。15.降血脂药物，如他汀类等。
临床上造成DIKI的药物中，除抗感染药物、止痛药、PPIs外，抗肿瘤药正在逐渐增多。根据DIKI是否与药物剂量相关可分为：1.A型发应，即剂量依赖型：可预测，通过调整药物剂量或停药可减少发病。2.B型发应，即非剂量依赖型：难以预测，与用药剂量无关且需停药肾损伤才可恢复。
1.肾脏血流量大，药物可大量、迅速到达。
2.毛细血管襻或及肾小管周围毛细血管网丰富，药物与肾脏接触面积大。
3.大分子药物能停留在滤过膜局部。
4.浓缩稀释功能，可致药物在肾小管内浓缩或析出。
5.髓质逆流倍增使药在髓质浓度高、耗氧量大，易出现缺血和肾毒性损伤。
1.药物的毒力程度。
2.药物的剂量与疗程。
3.同时应用两种或两种以上肾毒性药物。
4.遗传素质和基因类型。
5.患者病理生理状况。
6.高龄。
对于DIKI，早期发现、早期治疗，肾脏功能才可能恢复。一旦出现少尿或无尿、血尿、不明原因水肿，腰部胀痛，不明原因血肌酐升高，应高度怀疑DIKI，并立即停用可疑药物，可根据以下两点判断：1.有可疑的用药史：包括种类、剂量、疗程，与用药前后关系，停药肾脏恢复。2.早期肾损伤标志物：尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白、转铁蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖酶、蛋白/肌酐比值、估算肾小球滤过率（eGFR）、血清CystatinC、中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1。其中，血清CystatinC在药物性肾损伤诊断中灵敏度很高，比肌酐更早、更敏感。
临床上根据病因，将AKI分为肾前性、肾性和肾后性，以解释肾脏损伤的性质，而这种方法未能解释AKI的重叠和动态变化。在第10届和第23届急性疾病质量倡议（ADQI）会议上，工作组提出了用术语“功能性AKI”和“肾脏损害”，代替“肾前”、“肾性”和“肾后”的概念。但是，DIKI仍然没有一个标准的分类系统。
2015年，Mehta等人根据临床表现/损伤机制，提出了DIKI的4种表型——AKI、肾小球疾病、肾结石、肾小管功能障碍。考虑到时间概念，又将DIKI进一步分为急性（1～7 d）、亚急性（8～90 d）和慢性（＞90 d）。
在2019年4月意大利罗马第23届ADQI会议上，一个专家小组提出了1个新的框架（2×2表）分类方法，将肾功能和损伤生物标志物，联合肾毒性的主要机制，将DIKI分为以下4类：无功能障碍和损伤、无损伤的功能障碍、无功能障碍的损伤、功能障碍和损伤。
●导致血肌酐（SCr）升高，而不引起肾功不全或损害。
●某些药可减少肾小管肌酐分泌，干扰肌酐测定，或不改变肾功能提高肌酐产生。
●这些药没有肾毒性，这种情况被称为伪AKI。SCr的升高与肾小球滤过率（GFR）改变或肾小球、肾小管或肾间质的损伤无关。
●药物举例：甲氧苄氨嘧啶、西咪替丁、科比司他、奥拉帕尼和伊马替尼——干扰肌酐的肾小管分泌；肌酸补充剂——增加肌酐的前体；糖皮质激素使分解代谢增加——增加肌酐产生。
●生物标志物：（1）这些病例中，SCr增加约17.6～35.2/L，SCr增加与真实GFR减少并不一致。（2）新的肾功能生物标志物血清胱抑素C，可以识别由药物引起的伪AKI。
●致肾功能恶化，而不造成肾小球或肾小管损伤。
●此类药物可作用于全身或肾小球内血流动力学。
●在没有或补偿不足时降低球内压，并增加SCr，与eGFR的降低相对应。
●肾小球血流动力学变化可能是不良事件，也可能是治疗目的。
●当血管活性药可以保存肾血流和GFR时，应区别对待。
●ACEI和ARB致球内压降低，而不是肾血流整体下降。可致SCr较基线在前1～2周增加30%，eGFR相应下降。
●停药后通常可逆。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也有这种作用，这种现象称为“许可性AKI”或“许可性高肌酐血症”。因为ACEI/ARB和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂保护肾/心的价值超过了早期eGFR的轻度下降。
●药物举例：全身血管舒张药、速尿、甘露醇使用，去甲肾等导致过度的全身血管收缩，减少肾灌注，导致SCr增加。
●生物标志物：（1）SCr和尿量：是描述肾功能障碍的经典标志物。（2）血清胱抑素C：没有SCr的局限性，不受肌肉、饮食、性别或肾小管分泌影响，被认为更为敏感。（3）血浆前脑啡肽A：是另一种功能性肾脏生物标志物，与SCr比，在评估GFR和检测AKI方面更加准确。
●这类肾脏损伤可能是肾小球、肾小管或间质性的。
●药物直接和间接肾小管损伤（如晶体和管型）。
●氧化应激和炎症，线粒体功能障碍。
●免疫反应。
●损伤可以是剂量依赖，也可是不可预测的。
●如不及早发现，会向“功能障碍和损伤型”过渡。
●由于缺乏明显的体征和症状，临床上容易被忽视。
表1 药物举例
●生物标志物：（1）本类主要特征是血或尿中损伤生物标志物出现或增加，而保留肾功能。（2）肾损伤生物标志物通常比SCr更快（发生后36～72 h）。（3）SCr不高，而损伤生物标志物升高，被称为为“亚临床AKI”。（4）SCr不但反映迟钝，也不能定位肾脏内损伤部位。（5）除SCr，蛋白尿和白蛋白尿，也是肾脏损伤的常规生物标志物。（6）2018年，美国FDA将6种尿生物标志物与传统指标结合，用于开发新的项目，包括尿团簇蛋白、肾损伤分子-1、N-乙酰氨基葡萄糖酶、NGAL、骨桥蛋白和胱抑素C。（7）尿IL-18、L-FABP、TIMP-2和IGFBP7也被认为是肾损伤的生物标志物。
●包括与血流动力学和非血流动力学相关AKI机制相关的药物。
●包括对肾小球、肾小管和间质的损伤。
●一种药物可能通过一种机制导致功能改变，另一种机制导致组织损伤，或通过相同的机制。也可能是相互转变的结果。
●药物举例：（1）NSAIDs：导致DIKD的机制包括减少整体肾血流和球内压；急性肾小管损伤；急性间质性肾炎；肾小球损伤（微小病变或膜性肾病）；乳头状坏死。（2）钙调神经磷酸酶抑制剂：肾毒性与小动脉收缩相关，导致肾血流和球内压降低，血栓性微血管病、局灶节段性肾小球硬化和慢性肾小管间质性肾炎或纤维化。（3）两性霉素B：混合损伤和功能障碍。
●生物标志物：（1）功能标志物：除SCr外，血清胱抑素C、血浆前脑啡肽A和β痕迹蛋白。（2）损伤标志物：血、尿的损伤标志物，尤其是尿的损伤标志物。
1.直接肾毒性：药物本身及其代谢产物经肾脏排出时产生直接毒性作用，最易发生于肾小管，一些可以损伤线粒体功能，干扰肾小管运输，增强氧化应激或生成自由基，导致肾小管上皮细胞坏死，与剂量和疗程有关，如氨基糖苷类、顺铂、造影剂、重金属、含马兜铃酸中药等。
2.免疫反应：药物作为半抗原，引发超敏反应。形成抗原-抗体复合物于基底膜及血管激活补体引起肾炎、间质性肾炎等，与剂量无关，如青霉素类引起的肾损伤。
3.肾内或肾外梗阻：如磺胺、磷酸盐、造影剂等。
4.血流动力学：如利尿剂、ACEI、ARB、NSAIDs、环孢素、他克莫司等。
5.代谢紊乱：抗肿瘤药物引起溶瘤综合症，导致肾脏损伤。
6.横纹肌溶解：如他汀类。
7.血栓性微血管病：其机制为免疫介导和直接内皮毒性，抗VEGF的药物。
1.AKI
AKI是DIKI最常见的类型，引起AKI最常见的药物依次为：（1）抗菌素（依次为β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类）。（2）利尿剂（主要为甘露醇）。（3）中草药。（4）造影剂。（5）化疗药。（6）NSAIDs。
●急性间质性肾炎（AIN）：是DIKI最常见的病理，占AKI的15%～20％，其中药物引起可达70%，表现为发热、药疹、关节痛、嗜酸及血IgE高、白细胞尿、小管损伤。发病率依次为β-内酰胺类（49%）、PPIs（14%）、NSAIDs（11%）。其中，PPIs引发的AIN多隐匿，少过敏症状，可发展为慢性。
●急性肾小管坏死：可与AIN同时出现，常见氨基糖苷类包括头孢类、两性霉素B、顺铂、培美曲塞、甘露醇等，氨基糖苷类发生率达12%。
●肾后性晶体沉积：磺胺、磷酸钠盐、氨甲蝶呤、替诺福韦、阿昔洛韦等。
2.DIKI相关肾小球疾病
诊断需除外原发和其他继发肾小球病，且在用药过程中或停药4周内。
●血栓性微血管病（TMA）：内皮细胞损伤，如吉西他滨、环孢素、他克莫司，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼、伊马替尼等几十种，导致TMA，甚至溶血尿毒综合征或血栓性血小板减少性紫癜。
●微小病变和局灶节段性肾小球硬化：足细胞损伤，干扰素常见，其他包括NSAIDs、碳酸锂等。
●膜性肾病：报道较多的为汞，其他如阿达木单抗、塞来昔布有个案报道。
●药物相关狼疮：有关药物至少90种（肼苯哒嗪、普鲁卡因、异烟肼、米诺环素、地尔硫卓、NFI等）。
●ANCA相关性小血管炎：MPO滴度较其他血管炎高12倍，包括丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪等。
3.肾小管功能紊乱
可表现为尿糖，也可表现为近端肾小管酸中毒、Fanconi综合征。Koga等发现，使用丙戊酸钠治癫病，87例中有17例近端肾小管酸中毒。
4.肾石症
药物溶解度低则可析出晶体沉积在肾小管，可从无症状、晶体尿至梗阻性结石，如造影剂、磺胺、磷酸盐、甲氨蝶呤、苯溴马隆，引起肾小管内梗阻、尿路结石。5.CKD
药物肾损伤迁延不愈＞3个月可至CKD，慢性间质性肾炎最常见。
药物相关AKI在6个月内完全缓解率为49%，部分缓解率为39%，而12%肾功能未恢复。
吲哚美辛最易诱发，儿童最低，健康成年人＜1%，老年最高，＞65岁NSAIDs的45 d内AKI的发病率为0.5%。NSAIDs相关性AIN不常出现皮疹、关节痛，可出现蛋白尿，长期服用可导致慢性间质性肾炎。
CI-AKI是48～72 h内，因造影剂使用引起的AKI。造影剂后发生率为6.4%，但需肾脏替代治疗的0.06%。其危险因素包括肾功能不全及老年、女性、低BMI、糖尿病、高血压、高造影剂量等。CI-AKI没有效果明显的治疗方案，应注意预防，包括水化和药物预防（碳酸氢钠、生理盐水水化）。
PPIs使用广泛，接近滥用，主要引起AIN，长时应用可转化为慢性。主要表现为乏力、恶心等症状，同时出现血尿、蛋白尿、嗜酸粒细胞尿伴有AKI，停药肾功可恢复。老年人发生PPIs-AIN概率更高。表现不典型，发病从７ d到9个月不等，平均2个月，多不伴发热、皮疹等有报道患者中位年龄为78岁。
目前，β-内酰胺类（青霉素类、头孢类、碳青霉烯类、氨曲南）仍然是引起药物相关性AIN最常见的药物。
抗肿瘤药物主要分细胞毒性药物、生物制剂、磷酸盐类、靶向药物、免疫检查点抑制剂等。传统化疗药物，如顺铂、异环磷酰胺等，常作用于肾小管，导致急性肾小管坏死或损伤。此外，分子靶向药物可能导致以足细胞病或TMA为特征的肾小球病变。
●细胞毒性药物：（1）顺铂：铂类广泛用于各种癌症特别是实体瘤，除严重的耳毒性，肾毒性常见，包括对血管、肾小球、肾小管，属剂量依赖性。最常见的为急性肾小管坏死，常规剂量化疗后31.5％出现AKI，也可发生近端小管功能障碍（Fanconi综合征）和TMA。（2）甲氨蝶呤：大剂量（≥500 mg／m2）可导致AKI，发生率约为1.8％，通常为少尿型，系本身及其难溶性代谢产物阻塞肾小管所致。
●VEGF抑制剂：VEGF由足细胞分泌，对维持内皮细胞、系膜细胞和管周毛细血管的正常功能至关重要。通过引起内皮细胞功能障碍和滤过屏障破坏，表现蛋白尿、TMA（溶血、贫血、血小板减少、AKI）、高血压。轻度蛋白尿常见，重度蛋白尿＜10％，也可出现AIN。常用药物有两种方法用于阻断VEGF通路，一类是VEGF配体抑制剂（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）；另一类是酪氨酸激酶抑制剂（安罗替尼、伊马替尼、索拉非尼等）。
●免疫检查点抑制剂：肿瘤细胞可利用免疫检查点逃避免疫细胞攻击。阻断检查点，如细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡配体-1，可恢复T细胞的活化和增殖，使肿瘤对免疫反应易感。免疫检查点抑制剂最常见的肾毒性是AIN，发生率在2%～3%，如联合使用抗CTLA-4和抗PD-1药物，肾毒性发生率高达5%，个别可引起肾小球肾炎。常用药物包括CTLA4抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab），PD-1（帕博利珠单抗、替雷利珠单抗），程序性死亡配体-1抑制剂（阿替珠单抗、度伐单抗等）。
可能导致肾损害的中草药：
●植物药：马兜铃、关木通、广防己、天仙藤、青木香、细辛、山豆根、黑豆等
●动物药：斑蝥、全蝎、水蛭、蟾蜍、蜈蚣粉、海马等。
●矿物药：朱砂、雄黄、砒石、石膏、轻粉、红粉、密陀僧、硼砂等。
表2 常见的肾损伤类型及相关中药
药物性肾损伤在临床上较为常见，却往往容易被忽视，特别是容易被非肾内科医师所忽视。新的分类方法更加贴近临床实际应用。是药三分毒，合理用药，才能减少药物性肾损害。而对于中药而言，只有避免使用，才能确保无毒。急性肾损伤在早期是可逆的，只有早期发现并诊断，及时停药并进行治疗，才能够取得良好的预后。