九月，金色铺满大地，在这满载硕果的时节，全球医学界迎来了一场场盛大的学术庆典 —— 2024 年世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以及中国临床肿瘤学会（CSCO）年会相继拉开帷幕，肺癌及其他胸部恶性肿瘤领域迎来了最前沿的诊疗和研究进展「盛宴」。
聚焦肺癌领域前沿进展，靶向治疗的兴起为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了新的转机，但如何克服晚期 NSCLC 一线治疗后的耐药问题，一直是近年来诊疗领域学术报道的热点话题。其中，新兴治疗手段抗体偶联药物（ADC）凭借独特的治疗机制成为克服晚期 NSCLC 耐药的「明星药物」。靶向 TROP2 的 ADC 药物更是在 EGFR 突变耐药的晚期 NSCLC 后线治疗中展开充分探索，力图克服晚期 NSCLC 患者耐药问题，为患者带来治疗新选择。丁香园肿瘤时间特邀江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）郭人花教授解读靶向 TROP2 的 ADC 药物在晚期 NSCLC 治疗中的进展，以飨读者。
郭人花 教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
肿瘤科科副主任
- 南京医科大学肿瘤学系副主任，主任医师，教授，博士生导师
- 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
- 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长
2024 年过半，多项研究探索 TROP2 ADC 用于 EGFR-TKI 耐药人群获益ADC 药物的兴起，最早可以追溯到 100 多年前，免疫学之父 Paul Ehrlich 首次提出「魔法子弹」的构想，从最早的药物疗效限制到治疗相关不良反应处理，ADC 药物发展至今可谓「披荆斩棘」，一次次突破治疗瓶颈。目前，晚期 NSCLC 的后线治疗，特别是经治的驱动基因阳性 NSCLC 治疗，已成为 ADC 药物「一展身手」的「主战场」，而对于 EGFR 这一亚裔人群突变比例极高的驱动基因类型，靶向耐药后的治疗选择更加为学界所关注。另一方面，在 ADC 药物众多靶点选择中，TROP2 凭借其在 NSCLC 细胞中高表达，而在正常组织细胞中表达相对较低以及内吞作用强的特性，已经毋庸置疑的成为上述领域 ADC 药物重要的治疗靶点。目前，正在研发中的 TROP2 ADC 药物包括 Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗（SKB264）等。今年，针对 EGFR-TKI 耐药人群，多项 TROP2 ADC 药物研究结果相继出炉，引发广泛关注。TROPION-PanTumor02 研究[1]是一项 I/II 期、多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估 Dato-DXd 在经治进展期或转移性中国实体瘤患者中的疗效和安全性。2024 年 ASCO 大会公布了其 NSCLC 队列的研究结果。经独立中心审查（ICR）评估确认 Dato-DXd 治疗的客观缓解率（ORR）为 45.0%，疾病控制率（DCR）为 85%，其中非鳞癌亚组较鳞癌亚组展现出更高的 ORR 获益；且 4 例伴有 EGFR 突变患者的 ORR 为 75%（3/4）。此外，首次给药后出现缓解的中位时间为 1.4 个月，中位无进展生存时间（PFS）为 7.4 个月。上述研究结果提示 Dato-DXd 在中国晚期经治 NSCLC 患者中的疗效和既往全球 TROPION-Lung01 研究结果相一致。TROPION-Lung01 研究[2]是一项随机、开放标签、全球性 III 期临床试验。旨在评估 Dato-DXd 单药对比多西他赛，在经治局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。2024 ELCC 年会，公布了 TROPION-Lung01 研究的非鳞癌亚组数据。结果显示，Dato-DXd 组和多西他赛组中位 PFS 分别为 5.5 个月和 3.6 个月，HR = 0.63，降低疾病进展或死亡风险 37%。在刚刚结束的 2024 WCLC 上其最终总生存（OS）结果也获得公布。无论在总人群中或非鳞癌亚组中，Dato-DXd 的中位 OS 较多西他赛组实现数值上的延长，分别为 12.9 个月 vs 11.8 个月，HR = 0.94；14.6 个月 vs 12.3 个月，HR = 0.84，无统计学差异。TROPION-Lung01 研究最终 OS 结果展现出数值上的获益但未能达到预期目标，提示 Dato-DXd 在经治 NSCLC 患者中展现出的 PFS 获益未有效转化为显著 OS 获益。国药之光：芦康沙妥珠单抗展现 NSCLC 后线治疗「硬实力」今年，靶向 TROP2 ADC 药物治疗领域研究数据竞相报道之时，芦康沙妥珠单抗作为国内首创新一代靶向 TROP2 ADC 药物，在乳腺癌及 NSCLC 等治疗领域展现了令人瞩目的卓越表现。8 月 19 日，基于在 OptiTROP-Lung03 研究中的阳性结果，其用于治疗经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的新药上市申请（NDA）获得 CDE 正式受理，并已纳入优先审评。作为药物获批上市前最重要的审批程序之一，NDA 获正式受理，意味着芦康沙妥珠单抗将在不久后正式落地临床，为肺癌患者提供治疗新选择。芦康沙妥珠单抗是由具有高亲和力和靶向性的人源化抗 TROP2 IgG1 单抗，通过稳定性经过优化的连接子与新型拓扑异构酶 I 抑制剂 T030 组成的新一代 ADC 药物。研究显示，芦康沙妥珠单抗药物抗体比（DAR）均值高达 7.4。其通过 pH 敏感裂解和酶切裂解释放 T030 使肿瘤细胞凋亡，同时肿瘤细胞内的 T030 可发挥旁观者效应，透过细胞膜杀伤周围 TROP2 低表达或不表达的肿瘤细胞，从而达到强效抗肿瘤的作用。因此，不难看出高亲和力、高靶向性和三重精准强效抗肿瘤机制，确保了芦康沙妥珠单抗疗效和安全性的平衡，也是其在乳腺癌及 NSCLC 领域取得突破的重要保障。鉴于芦康沙妥珠单抗在药物结构及作用机制上的显著优势，其临床研究数据能否切实证明疗效与安全性的双重提升，无疑成为了验证其价值的「试金石」。在 2023 年 ASCO 年会上，芦康沙妥珠单抗用于经治晚期 NSCLC 患者的 II 期研究数据（中位随访时间为 11.5 个月）首次公布就显示出令人振奋的初步疗效及安全性数据。今年 AACR 年会上，中位随访 17.2 个月的研究数据进一步更新[3]。► 研究共纳入 43 例经过多线治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。其中，22 例为 EGFR 突变患者，21 例为 EGFR 野生型患者。► 研究显示，总人群中患者 ORR 为 43.6%，DoR 为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.2 个月，中位 OS 为 22.6 个月。患者 12 个月和 18 个月 OS 率分别达 69.0% 和 56.5%► EGFR 突变亚组（n = 22），纳入的均为 EGFR-TKI 耐药的患者，其中 45.5% 的患者接受过第三代 EGFR-TKI 治疗。芦康沙妥珠单抗单药治疗的 ORR 高达 60%，中位 DoR 为 8.7 个月，中位 PFS 长达 11.5 个月，OS 达到 22.7 个月，12 个月和 18 个月的 OS 率分别高达 81.0% 和 76.2%。值得注意的是，对于 EGFR 突变患者上述获益更为显著。上述卓越的 II 期研究数据仅为序幕，随后在 OptiTROP-Lung03 研究中，芦康沙妥珠单抗针对 EGFR-TKI 及含铂化疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者，再次以出色的疗效与安全性，交出了令人瞩目的答卷。与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在 ORR 和 PFS 方面，均显示出具有显著统计学意义和临床意义的显著获益。芦康沙妥珠单抗目前在全球开展超过十项 III 期注册临床研究，横跨多个癌种领域。尤为瞩目的是 Trofuse-009 研究，它聚焦于 EGFR-TKI 治疗进展的晚期 NSCLC 患者，其研究结果令人满怀期待。未来，随着相关临床数据的揭晓，无疑将为靶向 TROP2 ADC 药物在 NSCLC 治疗领域的探索之路添上浓墨重彩的一笔。近年来，靶向治疗的兴起助力 NSCLC 治疗取得了更长的生存获益，但仍不可避免会出现耐药问题，耐药问题是当前横亘在 NSCLC 治疗中的「一座大山」。遗憾的是，靶向治疗遭遇耐药瓶颈后，耐药机制未明的患者往往面临后线治疗选择的极度局限。传统化疗方案虽为可选，但其疗效有限且显著影响患者的生活质量，成为不容忽视的挑战。与此同时，尽管新兴的免疫疗法及多药联合策略在 EGFR-TKI 治疗失败的 NSCLC 患者中展现出一定潜力，其疗效提升的空间仍亟待挖掘。因此，NSCLC 患者群体亟需一种创新、高效且能显著改善治疗现状的新型治疗手段。
庆幸的是，TROP2 ADC 药物凭借其精准、强效的作用机制，正在为克服耐药性提供全新选择。我们看到，今年包括 TROPION-PanTumor02 研究、TROPION-Lung01 研究等一系列靶向 TROP2 ADC 药物临床研究结果获得更新。尽管学界充满期待，但反应在上述研究数据中似乎并不尽如人意。部分研究尽管展现出临床获益趋势，但未能在关键数据上达到预期令人遗憾。在此「艰难寻求突围」的背景下，国产 TROP2 ADC 药物芦康沙妥珠单抗所交出的答卷，就更显得弥足珍贵。
仔细分析芦康沙妥珠单抗更新的中位随访 17.2 个月 II 期研究数据可以看到，入组的 22 例 EGFR-TKI 耐药患者实现了比总人群更优的 ORR、PFS 及 OS 获益。这一获益趋势与其他 TROP2 ADC 药物相关研究中观察到的获益相一致，即相较于野生型患者，TROP2 ADC 药物在 EGFR 突变患者中的治疗获益更为显著。因此，芦康沙妥珠单抗有望成为 EGFR-TKI 耐药后的又一重要的治疗选择。在今年 8 月，基于 OptiTROP-Lung03 研究的阳性结果，芦康沙妥珠单抗用于治疗经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的 NDA 获得 CDE 正式受理，也是对其药物疗效及安全性的又一有力支持。
近年来，伴随着国产 ADC 药物的快速崛起，芦康沙妥珠单抗作为国内首创新一代靶向 TROP2 的 ADC 药物，在临床研究中展现了令人振奋的疗效和安全性数据，尤其是在 EGFR 突变耐药患者中的高缓解率与持久的 PFS 获益，标志着这一药物在临床应用中的巨大潜力。相信随着后续临床研究的不断深入，芦康沙妥珠单抗不仅在肺癌领域斩获佳绩，其在乳腺癌等其他实体瘤中的疗效也将备受瞩目。随着更多 III 期临床研究的成熟，相信芦康沙妥珠单抗将在国内外市场中占据重要地位，为更多晚期肿瘤患者带来新的治疗希望。
[1]Sun YP，Xiao ZK, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study.2024 ASCO.
[2]Jacob Sands, et al.2024 WCLC.OA08.03.
[3]Wenfeng Fang, Ying Cheng, Zhendong Chen et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 studyDOI:10.1158/1538-7445.AM2024-CT247