慢性阻塞性肺病（COPD，简称慢阻肺病）是一种以气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病，它与气道、肺部对有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应密切相关，并且有可能进一步发展为慢性肺源性心脏病和呼吸衰竭。慢阻肺病发病机制复杂，目前普遍认为它是多种基因遗传与环境因素相互作用的结果。近期，中华医学会呼吸病学年会（CTS 2024）盛大开幕，来自中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症的王玮教授分享了慢阻肺病的药物治疗进展，本文将梳理精彩内容，以飨读者。
慢阻肺病是一种严重威胁人类健康的常见且高发的慢性疾病，然而它既是可预防的，也是可治疗的。慢阻肺病急性加重期需要及时且恰当的治疗，而稳定期同样要求长期且规范的全程管理。稳定期慢阻肺病管理的目标始终为减轻症状和降低风险（图 1）。这两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。
图 1 稳定期慢阻肺病的管理目标在核心管理目标保持不变的前提下，稳定期慢阻肺病的治疗评估经历了持续的更新与迭代（图 2）。
图 2 稳定期慢阻肺病治疗评估的变化尽管慢阻肺病稳定期治疗评估在不断更新，其初始治疗方案始终围绕症状及急性加重情况进行布局，图 3 和表 1 分别展示了目前最新的慢阻肺病稳定期初始治疗方案及随访治疗方案的推荐，以及目前临床上治疗慢阻肺病常用的药物类型及干预措施。
图 3 慢阻肺病稳定期初始治疗和随访治疗然而，尽管这些药物及干预措施能显著改善慢阻肺病患者的症状，但无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型。鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。
新型吸入 β2 受体激动剂——Abediterol- Abediterol 属于水杨醇类 β2 受体激动剂药物，是目前被研究的比较深入的一类 β2 受体激动剂，起效较快，且作用时间更长，药效持续时间可达 24 小时，每日只需用药一次。一项 II 期临床试验对 70 例不同程度慢阻肺病患者进行了一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照研究，结果显示 2.5 μg、5 μg、10 μg 的 Abediterol 均可改善 FEV1，效果明显优于茚达特罗 150 μg[1]。
图 4 不同给药方案患者 FEV1 的变化 [1]- MABA 是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和 β2 激动剂双重作用的双靶点药物。Batefenterol 是最新的 MABA 类药物，Ⅱ期临床研究结果显示该药能显著改善中度至重度慢阻肺病患者的 FEV1。LAS190792 是一种新型长效 MABA，吸入该药可以诱导犬支气管持续扩张 13.3 h，且心脏效应较小，在Ⅰ期临床研究阶段中几乎没有副作用。Navafenterol 是一种强效、选择性和长效 MABA，研究显示 14 天时可改善 FEV1，前 4 小时的改善优于乌美溴铵-维兰特罗 [2]。
图 5 FEV1 相对于基线的平均变化 [2]
- Velsecorat 是一种选择性糖皮质激素受体调节剂，但目前尚无临床数据。
新吸入磷酸二酯酶 (PDE)4 和 PDE3/4 选择性抑制剂
- CHF6001：吸入的 PDE4 抑制剂，在针对应用维持三联治疗的 61 例稳定期中重度慢阻肺病患者 2 期的临床研究发现，与安慰剂相比，HF6001 减低痰中 TNF-α、LTB4、CXCL8、MMP-9 的表达。
- Ensifentrine：吸入的 PDE 3/4 抑制剂，研究显示，其呈剂量依赖性改善慢阻肺病患者 FEV1，优于噻托溴铵。
- 静脉注射 INBRX-101、吸入剂 Kamada-AAT：主要针对于 a-1 抗胰蛋白酶 (ATT) 缺乏的慢阻肺病患者。
慢阻肺病患者的气道炎症导致氧化负荷加重，促使其病理生理变化。应用抗氧化剂可降低疾病反复加重的频率。因为线粒体是细胞活性氧（ROS）主要的生产者，靶向这些细胞器可以增强抗氧化作用，目前已经开发了几种线粒体靶向抗氧化剂，包括 SS-31、线粒体靶向性 H2S 供体、MitoQ、将健康线粒体向受损细胞转移等，均在实验阶段。
目前已开发了许多针对特定细胞因子的单克隆抗体和小分子实体，包括针对 IL、胸腺基质淋巴细胞内皮素 (TSLP) 的单克隆抗体和/或拮抗剂等。30% 的稳定期慢阻肺病患者和 20% 的慢阻肺病急性加重患者 IL-5、痰及血嗜酸性粒细胞升高。目前认为，血嗜酸性粒细胞计数 > 220/μL、每年 > 3 次急性加重、FEV1 < 40%、应用支气管扩张剂 FEV1改善 > 15% 的中重度慢阻肺病患者加用抗 IL-5 抗体可能会受益。
但迄今为止，多数抗炎介质或介质受体靶向生物制剂因研究显示临床效果不佳或出现不良事件而暂停，这些结果提示按照炎症亚型进行分组可能有助于靶向治疗。
大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，只有 CXCR1 和 CXCR2 拮抗剂仍处于临床阶段。在为期 6 个月的双盲随机试验中 [3]，CXCR2 拮抗剂 MK-7123 显著改善中重度慢阻肺病患者的 FEV1，但患者的中性粒细胞计数呈剂量相关的下降，吸烟者效果更佳（图 6）。
图 6 MK-7123 显著改善中重度慢阻肺病患者的 FEV1[3]
慢阻肺病在白细胞中表达的脂质激酶 PI3Kδ 与呼吸道炎症密切相关，靶向 PI3Kδ 的药物有可能是一种潜在的减轻气道炎症的策略。研究显示 [4]，选择性吸入 PI3Kδ 抑制剂 GSK045 以及泛 PI3K 抑制剂 ZSTK474 能显著抑制稳定期慢阻肺病患者痰中的中性粒细胞。
图 7 COPD 患者痰中的中性粒细胞变化 [4]
有研究对 41 例需无创通气治疗的慢阻肺病患者吸入高分子量透明质酸 (HMW-HA)，结果提示 HMW-HA 可缩短呼吸衰竭持续时间，减少了对无创通气的需求，其机制与改善纤毛粘液清除率、减轻炎症有关 [5]。
图 8 HMW-HA 对 COPD 患者炎性因子的影响 [5]
研究显示，慢阻肺病与衰老、纤维化有共同通路。有研究报道，小气道纤维化在慢阻肺病进展中起主要作用，新型抗纤维化药临床前研究结果令人鼓舞，但尚未进行充分的临床试验 [6]。一些慢阻肺病患者的发病机制与自身抗体有关，在这些患者可以观察到拮抗 I 型肺泡上皮细胞的血清自身抗体水平升高，提示抗自身抗体疾病的治疗可能对某些亚型的慢阻肺病患者有效。研究显示，氨基脲敏感性胺氧化酶 (SSAO) 抑制剂可以减轻香烟烟雾暴露小鼠的中性粒细胞和巨细胞炎症，抑制小气道周围胶原沉积，增强肺功能，但尚无针对慢阻肺病的临床研究 [7]。
图 9 慢阻肺病小鼠模型气道纤维化和气道重塑的改变 [7]
- 维生素 E：一项大型随机双盲临床试验表明，与不服用维生素 E 相比，持续 10 年服用维生素 E（每天 600 国际单位）降低了慢阻肺病的发病风险 [8]。
- AG NPP709（Synatura）：一项开放标签临床试验中，30 例以慢性支气管炎为主的男性慢阻肺病患者应用洋常春藤提取物 AG NPP709（Synatura）3 个月，可显著改善 CAT 评分，降低全身纤维蛋白原水平 [9]。
综上所述，王玮教授归纳指出，慢阻肺病的发病机制复杂，与炎症介质和细胞因子的激活、炎症信号通路，蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化-抗氧化失衡等多种因素有关，这些因素相互影响、重叠，因此基于单一靶点的干预难以达到预期治疗效果，针对不同临床表型的药物治疗可能是未来发展趋势。
本文整理自王玮教授专题讲座《慢阻肺病的药物治疗新进展》，感谢王教授的审核和授权！1. Beier J, et al. BMC Pulm Med. 2016 Jul 20;16(1):102.2. Singh D, et al. Respir Res. 2020 Sep 9;21(Suppl 1):102.3. Rennard SI, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1001-11.4. Gupta V, et al. Int Immunopharmacol. 2016 Jun;35:155-162.5. Galdi F, et al. Respir Res. 2021 Feb 1;22(1):30.6. Barnes PJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Sep 1;200(5):556-564.7. Jarnicki AG, et al. Br J Pharmacol. 2016 Nov;173(22):3161-3175.8. Agler A H, et al. Thorax, 2011,66(4):320-325.9. Lee EG, et al. J Thorac Dis. 2020 May;12(5):2435-2442.