导读
在神经免疫疾病中，异常激活的B细胞及浆细胞通路是致病性抗体的分泌源头，浆细胞及致病性抗体进入到中枢神经是导致神经系统损伤的根本原因1,2。因此，针对B细胞的靶向疗法是治疗该类疾病的潜在重要策略3。
泰它西普作为我国自主研发的1类创新药，其独特的“双靶优势”，即同时靶向B细胞及浆细胞成熟发育通路中关键的细胞因子，B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），直击致病性抗体产生的源头，减少致病性抗体的产生——使得其在多种神经免疫疾病，如重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和自身免疫性脑炎（AE）中均显示出较好的治疗前景。
图1 2024 NCN大会
2024年9月19日至22日，中华医学会第二十七次神经病学学术会议（NCN）在河南郑州盛大召开。在本次大会上，我国自主研发的双靶点生物制剂泰它西普共11项前沿研究数据新鲜出炉，为神经免疫类疾病的生物靶向治疗进展提供重要参考证据。
亮点抢先看
➤ 泰它西普在MG领域的2期临床研究达到主要终点，证实可显著降低全身型重症肌无力（gMG）患者的临床严重程度，且安全性良好。
➤ 真实世界研究印证，泰它西普治疗gMG患者可显著改善临床症状和生活质量，减少激素的使用，不良反应发生率较低且可控。除gMG外，泰它西普在各MG亚型（如眼肌型、重症肌无力危象等）患者中均表现良好，有望为MG治疗提供全新的治疗方案。
➤ 单中心、真实世界研究初步证实，泰它西普治疗NMOSD患者可显著降低复发率和改善神经功能，安全性良好。
➤ 回顾性研究初步证实，泰它西普在难治性炎性肌病中展现出较好的安全性及治疗效果，有助于改善患者肌力，降低肌酶水平，并减少患者糖皮质激素剂量，TIS评分改善100%。
Chapter.1
重症肌无力（MG）篇
口头报告#OR-193
多中心、随机、开放标签、2期研究：泰它西普治疗24周显著降低gMG患者临床严重程度，有望为其提供新的治疗方式
图2 2024 NCN大会口头报告 #OR-193
图3 北京医院赵明明医生现场汇报
研究简介：
纳入来自我国24家医院的共29例AChR-Ab阳性的全身型重症肌无力（gMG）成人患者，在标准治疗的基础上，按1：1比例接受泰它西普160mg/周（N=14）、240mg/周（N=15）连续治疗24周，旨在评估泰它西普的临床疗效和安全性。
主要研究结果：
1）疗效终点：治疗24周时，泰它西普160mg组与240mg组的QMG评分较基线分别降低7.7（±5.34）和9.6（±4.29）(p=0.302)，临床绝对评分较基线分别降低13.8（±7.30）和14.1（±9.78）（p=0.931）。
图4 QMG和临床绝对评分自基线变化
2）安全性：无患者死亡，也无导致停药的不良反应，大多数不良反应被归类为轻度或中度，没有患者因不良反应而退出研究。
研究结论：
泰它西普治疗24周显著降低MG临床严重程度，并显示出良好的安全性及耐受性，提示泰它西普作为BLyS和APRIL的双靶点抑制剂有望为gMG的治疗提供新方式。
图5 泰它西普靶向BLyS和APRIL作用机制
壁报#PO-0224
病例报告：对于常规治疗无效的、以眼外肌麻痹为表现的MG患者，泰它西普有望成为替代疗法
图6 2024 NCN大会壁报 #PO-0224
研究简介：
研究纳入3例以眼外肌麻痹为主要表现，且在较大剂量的胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂长期治疗后眼睑下垂、复视等症状仍未得到改善，或不耐受的MG患者，经沟通同意后开始使用泰它西普治疗并定期随访、评估症状改善情况。
主要研究结果：
3例患者经泰它西普治疗后，上睑下垂完全缓解或明显改善；溴吡斯的明、强的松及他克莫司均在症状改善后逐渐减量或停用；治疗期间未见严重不良事件。
研究结论：
本病例报道提示泰它西普在改善MG患者眼外肌麻痹中的潜在疗效，并为其临床应用提供了新的见解：对于常规治疗无效的眼外肌麻痹，泰它西普治疗或许是可行的。
壁报#PO-0645
真实世界研究：泰它西普治疗MG患者可显著改善临床症状和⽣活质量
图7 2024 NCN大会壁报 #PO-0645
研究简介：
研究纳入17例在常规治疗疗效不佳或不耐受的情况下开始使⽤泰它西普治疗（初始剂量160mg/周，15例维持剂量160mg/周，2例维持剂量240mg/周）的抗AchR抗体阳性的MG患者，并观察12周，评估其疗效及安全性。
主要研究结果：
1）临床症状缓解：治疗12周时，患者MG-ADL评分由平均 6.1 分下降至3.1 分；QMG评分由平均12.0分减少至6.5分。
2）疾病控制：MG-ADL改善≥2分患者达73.3%；26.7%的患者达到最小临床表现定义为MG-ADL评分为 0（无症状）或1。
3）安全性：治疗期间，1例患者报告轻度注射部位反应，1例患者报告轻度胃肠不适，无严重不良事件发生。所有不良反应均为⼀过性，并在对症处理后缓解。
研究结论：
泰它西普治疗MG患者疗效显著，安全性良好。经过12周的治疗，⼤多数患者临床症状和⽣活质量均有明显改善，不良反应发⽣率较低且可控。
壁报#PO-0795
标准治疗联合泰它西普为拒绝或不能耐受长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂的MG患者提供全新的治疗选择
图8 2024 NCN大会壁报 #PO-0795
研究简介：
研究纳入14例在标准治疗上联合应用泰它西普（160mg/周，持续时间≥3月）的MG患者并随访至少3个月，其中12例患者随访达6个月，评估其疗效及安全性。
主要研究结果：
1）MGFA-PIS临床评估：治疗3个月时，92.9%（13/14）的患者表现出MGFA-PIS的临床改善（7例达到药物缓解，2例达到微小状态，4例显示功能改善），1例无变化；治疗6个月时，91.7%（11/12）的患者症状显著改善。
2）MG-ADL和QMG评分：治疗1个月、3个月、6个月时，患者MG-ADL及QMG评分均明显低于应用泰它西普前（P值均<0.05），且呈逐渐降低趋势（图7）。
图9 MG-ADL和QMG从基线到6月时的平均变化水平
研究结论：
泰它西普治疗MG患者疗效确切，安全性好，对拒绝或不能耐受长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂的MG患者提供了一种新的有效且安全的治疗选择。
书面交流#PU-2590
泰它西普治疗MG、AE、NMOSD等神经免疫性疾病具有良好的有效性和安全性
图10 2024 NCN大会书面交流 #PU-2590
研究简介：
研究收集2023.01-2024.06在河南省人民医院住院、并接受泰它西普治疗（160mg/周）的MG、AE和NMOSD患者共21例，评估泰它西普的有效性和安全性。
主要研究结果：
1）MG：7例MG患者（眼肌型2例，全身型5例）规范应用泰它西普3个月，ADL评分和QMG评分改善明显，同时合并激素使用时达到快速减量；3例患者分别因接种狂犬疫苗、依从性差和经济原因停药。
2）AE：6例AE患者规范应用泰它西普3个月，认知障碍、癫痫发作、精神症状等得到控制；1例患者因依从性差使用1个月后脱落。
3）NMOSD：4例AQP4抗体阳性NMOSD患者规范应用泰它西普3个月，肢体麻木、瘙痒、视力下降等得到改善。
4）安全性：21例患者中仅2例患者出现注射部位局部反应，红肿约1周内自行消失，无严重不良反应。
研究结论：
泰它西普治疗MG、AE、NMOSD等神经免疫性疾病具有良好的有效性和安全性。
书面交流#PU-0377
病例报告：泰它西普助力MC治疗，为常规治疗提供了有希望的替代方案
图11 2024 NCN大会书面交流 #PU-0377
研究简介：
研究纳入两例肌无力危象（MC）患者，给予泰它西普联合其他MG治疗药物，评估泰它西普疗效及安全性。
案例一：63岁，男性，13年MG病史，新冠感染后诱发MC，出现呼吸困难，并入住 RICU，入住RIC后因拔管困难不得不行气管切开。
案例二：61岁，女性，反复胸闷呼吸困难，急诊时由于二氧化碳潴留昏迷入住RICU，之后考虑MC，该患者拔除气管插管后仍需要间断无创呼吸机辅助通气。
主要研究结果：
经泰它西普联合其他治疗后，2例患者呼吸功能及肢体无力明显改善。案例一患者成功拔除气切套管，案例二患者无创呼吸机使用时间逐渐减少，直至停止使用， 且IgG水平有所降低。
研究结论：
上述案例表明泰它西普可使自身免疫活性降低，有可能减轻MG患者的症状并改善其生活质量。这两个病例突出了泰它西普作为MG靶向治疗方案的潜力，这为常规治疗提供了有希望的替代方案。
书面交流#PU-1544
真实世界回顾性研究：泰它西普治疗MC效果良好，是一种有前景的治疗方法
图12 2024 NCN大会书面交流 #PU-1544
研究简介：
研究纳入2022-2023年期于中山大学附属第一医院接受泰它西普治疗的MC患者，评估疗效及安全性。
主要研究结果：
1）MG-ADL评分：治疗后，所有患者MG-ADL评分中位数由19降至8；随访至出院后第8周，MG-ADL评分持续下降。
2）住院时间：泰它西普治疗后的中位ICU住院时间为13天，中位住院时间为23天。
3）机械通气：所有患者均接受机械通气治疗，中位持续时间为17天。
4）安全性：在所有病例中均未观察到与使用泰它西普相关的不良反应。
研究结论
泰它西普治疗MC效果良好，可改善肌无力症状，减少病情波动，在脱机后维持良好的呼吸功能，可能是一种很有前景的治疗方法。
书面交流#PU-1964
回顾性研究：泰它西普用于轻型及重型MG患者急性期后维持治疗，具有良好的安全性及有效性
图13 2024 NCN大会书面交流 #PU-1964
研究简介：
研究纳入8例因MG入院，并在急性期治疗后规律应用泰它西普进行维持治疗的患者，评估泰它西普的疗效及安全性。
主要研究结果：
1）MGFA临床分型：I型3例，IIa型1例，IVb型2例，V型2例。
2）抗体检测结果：MUSK抗体阳性1例，AChR抗体阳性7例。
3）MG-ADL及QMG评分：泰它西普治疗12周后，患者MG-ADL评分平均下降 6.875 分，QMG评分平均下降 7.75 分（p＜0.05）。
4）安全性：除1例患者在发病5月后因症状加重入院，其余患者均未出现再次住院情况，未观察到严重可导致住院治疗的不良反应及并发症。
研究结论：
泰它西普注射液对于轻型及重型MG患者均适用于急性期治疗后的维持治疗，具有良好的有效性及安全性。
Chapter.2
视神经脊髓炎谱系疾病篇
壁报#PO-0481
单中心、真实世界研究：泰它西普治疗NMOSD患者可显著降低复发率和改善神经功能
图14 2024 NCN大会壁报 #PO-0481
研究简介：
研究纳入16例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，接受泰它西普中位治疗33（12-63）周，并完成≥12周的随访，评估泰它西普疗效及安全性。
主要研究结果：
1）入组后首次复发时间：10例患者持续规律用药中，均未复发；6例中位应用22（12-43）周后改为传统免疫抑制剂口服，其中4例未复发，2例分别于停药5个月/9个月后复发。
2）扩展残疾状态量表评分（EDSS评分）：治疗第24周时，患者EDSS评分从基线时6.5（3.0-7.5）降低至4.0（1.5-5.5）。
3）安全性：6例（33.3%）患者出现轻度不良反应，表现为皮下注射部位红肿及瘙痒，均在1-2天内得到了改善。
研究结论：
泰它西普治疗NMOSD患者具有良好的疗效，能显著降低复发率和改善神经功能。同时，其不良反应可控，主要为轻度不良反应。
壁报#PO-0651
动物实验：泰它西普可调节B细胞亚群分化、抑制浆细胞产生致病抗体，对NMOSD小鼠有明显有效的治疗作用
图15 2024 NCN大会壁报 #PO-0651
研究简介：
研究构建NMOSD小鼠模型，在第4、8、12、16天予以尾静脉注射50μL 0.8mg/ml泰它西普，并设立健康对照和NMOSD未治疗组，旨在探究泰它西普对NMOSD小鼠的治疗作用及机制。
主要研究结果：
1）疗效：泰它西普治疗组NMOSD小鼠的行为学评分显著减轻（p<0.0001），脊髓炎症浸润、髓鞘脱失以及AQP4、GFAP脱失等病理均明显改善（p<0.05），磁共振可及脊髓和视神经病灶减轻。
2）作用机制：泰它西普可诱导B细胞基因差异性表达，抑制B细胞成熟进程中IRF8、BLIMP1等相关转录因子，其中FOS等差异表达基因可能通过cAMP信号通路在泰它西普治疗NMOSD中发挥一定作用。
研究结论：
本探索性研究首次发现泰它西普对NMOSD小鼠有明显有效的治疗作用，可调节B细胞亚群的分化、抑制浆细胞产生致病抗体，通过延缓B细胞成熟分化进程，抑制NMOSD的发病。
Chapter.3
特发性炎症性肌病（IIM）篇
壁报#PO-0758
回顾性研究：标准治疗联合泰它西普治疗难治性炎性肌病具有较好的安全性和疗效
图16 2024 NCN大会壁报 #PO-0758
研究简介：
研究纳入11例经常规激素及免疫抑制剂治疗后疗效不佳的特发性炎症性肌病（IIM）患者，联合泰它西普（160mg/周）治疗，观察治疗后患者疾病活动情况、肌力、肌酶，激素的减量情况及不良反应。
主要研究结果：
1）疾病改善：11例患者平均治疗半年后，54.5%患者明显改善，36.4%中度改善，9.1%轻度改善。
2）糖皮质激素剂量/肌酶水平：联合泰它西普治疗后，患者泼尼松剂量减少（27.0± 12.5mg至12.5±7.3;p<0.01），肌肉改善（MTT-8评分从109±14.2分提高到 137.6±15.3分;p<0.001）和肌酸激酶水平降低（从2670±2675U/L降低451± 754;p<0.05）。
研究结论
泰它西普作为添加治疗，在难治性炎性肌病中展现出较好的安全性及治疗效果，有助于改善患者肌力，降低肌酶水平，并减少患者糖皮质激素剂量。
小结
本次2024 NCN会议期间，泰它西普共有11项研究重磅亮相。真实世界研究初步证实其用于全身型、眼肌型、抗AchR抗体阳性和重症肌无力危象等各亚型MG患者均具有良好的疗效及安全性；此外，其在NMOSD、AE等其它神经免疫疾病中的疗效及安全性亦获得真实世界研究证实，表明泰它西普在神经免疫领域中具有较好的应用前景，未来亦需更大规模的前瞻性研究来进一步探索这些发现。泰它西普作为全球首创双靶新型受体-抗体融合蛋白，直击致病性抗体产生的源头—B细胞及浆细胞，阻断上游信号通路的治疗靶点。目前泰它西普针对MG的多中心、安慰剂对照、Ⅲ期试验已达到主要临床终点，计划将于近期申报上市，为MG生物靶向治疗再添利器。
参考文献：
Sun B, et al. Nature Reviews Neurology, 2020, 16(9): 481-492.
Trewin B P, et al. Current Opinion in Neurology, 2022, 35(3): 399-414.
Oleinika K, et al. Nat Rev Nephrol. 2019 Jan;15(1):11-26.