「丁香园肿瘤时间」特邀 Peter Schmid 教授分享研究结果及其带来的临床启示，并畅谈 TNBC 的未来探索方向。
详解 KEYNOTE-522 研究结果，确定 Ⅱ~Ⅲ 期 TNBC 患者新辅助治疗标准模式
2019 年 ESMO 大会中公布了研究的 pCR 结果，显示试验组和对照组的 pCR 率分别是 64.8% vs 51.2%，免疫治疗的加入可将 pCR 率提升 13.6%，差异显著且具有临床意义。之后公布 3 年随访数据，显示免疫治疗的加入可显著降低复发风险，无事件生存期（EFS）HR 达到 0.65。
本次 ESMO 大会中公布了 75.1 个月的随访数据。有趣的是，研究发现约 70% 的 TNBC 患者复发倾向于发生于术后最初 2~3 年，90%~95% 的复发发生于术后 5 年。因此 KEYNOTE-522 研究中 EFS 的 Kaplan-Meier 曲线已经趋于平缓。5 年时免疫治疗组的复发风险依旧降低 35%，HR 为 0.65，两组的 5 年 EFS 率分别是 81.2% vs 72.2%（图 2）。
更重要的是，本次会议公布了 OS 数据。Schmid 教授表示，OS 数据等待良久，现在我们终于可以骄傲地说免疫治疗加入化疗可显著改善 OS，HR 达到 0.66，意味着免疫治疗可将死亡风险降低 34%（图 3）。这一获益在各亚组中一致，包括 PD-L1 阳性和阴性、淋巴结阳性和阴性、Ⅱ 期及 Ⅲ 期患者。因此临床中所有患者均应给予这一治疗。同时可以看到患者即便未达到 pCR，联合免疫治疗也比单纯化疗具有更佳的 OS，提示免疫治疗可调节和改变 TNBC 的生物学特性，带来长期结局获益。
至于安全性，经过长期随访未观察到新的安全性信号，长期安全性和之前分析及药物已知安全性一致。
因此，免疫联合化疗已经成为 Ⅱ~Ⅲ 期 TNBC 患者的新辅助治疗新标准。根据 KEYNOTE-522 研究结果，免疫治疗联合化疗可显著改善 2 个首要终点——pCR 和 EFS，同时最重要的是关键次要终点 OS 也具有显著改善，死亡风险降低 34%。
Schmid 教授表示，KEYNOTE-522 研究无疑树立了 Ⅱ~Ⅲ 期 TNBC 患者的治疗新标准。但是这并不意味着我们的工作已经完成，还有很多有趣的问题有待回答。最重要的是如何改善具有残留疾病患者的结局。不幸的是，目前 1/3 新辅助化疗后具有残留疾病的患者会复发。抗体偶联药物（ADC）的策略带来很多希望，这些研究将提上日程。另外还有研究正在探索加入额外 6 个月免疫治疗后患者 pCR 率是否具有获益，这些研究可能也将改变术前治疗策略。此外，对于较低危的 Ⅱ 期患者，如果治疗反应良好，是否可以缩短化疗将手术提前也是值得探索的问题。另一方面，对于反应不佳的患者，是否可以将 ADC 置于新辅助治疗阶段，而非辅助治疗阶段。此外还有研究正在探索单纯 ADC 或联合免疫治疗是否可以在部分患者中替代化疗。
对于转移性疾病，近年来免疫治疗已经成为 PD-L1 阳性患者的治疗标准。目前多种拓扑异构酶 Ⅰ 为载荷的 ADC 如戈沙妥珠单抗，T-DXd 等药物已经在晚期患者中已经显示出作用，改变了转移性疾病的治疗格局。目前正在研究是否可以将 ADC 单药或 ADC 联合免疫治疗用于更前线。另外也迫切需要开发其他 ADC，特别携带没有交叉耐药性载荷的 ADC。目前晚期 TNBC 患者还不能被治愈，因此还有很多工作要开展，期待大大增加 TNBC 患者的治疗选择。
小结
经过中位 75.1 个月随访，KEYNOTE-522 研究显示 EFS 获益持续，EFS HR 依旧保持为 0.65。同时研究显示免疫新辅助治疗可带来 OS 的显著改善，OS HR 达到 0.66。基于此结果，免疫联合化疗已经成为 Ⅱ~Ⅲ 期 TNBC 患者的标准新辅助治疗模式。
目前关于围术期升降阶梯治疗的探索正在进行，新型 ADC 药物在围术期及转移性疾病中的作用研究也在开展，期待早期及转移性 TNBC 患者不断迎来更优结局。
Peter Schmid
英国巴兹癌症研究所乳腺癌中心临床主任
圣巴塞洛缪医院的名誉肿瘤内科顾问
伦敦玛丽女王大学巴兹癌症研究所 (BCI) 癌症医学主席
巴兹癌症研究所实验癌症医学中心负责人，负责监督圣巴塞洛缪医院和 BCI 的早期试验，特别关注免疫疗法、创新试验设计和循环生物标志物
主导圣巴塞洛缪医院和 BCI 的乳腺癌学术项目
Schmid 教授的主要研究兴趣是乳腺癌临床研究，旨在通过确定更有效、毒性更小的治疗方法来改善乳腺癌患者的治疗
Schmid 教授是多项关键乳腺癌研究的首席研究员，其中包括Impassion130 试验、KEYNOTE-522 试验