【第四届检验与临床（血液与体液）思维案例大赛总决赛稿件】
作者 | 尹萌1 马美晨2
单位 | 中国医科大学附属盛京医院：1检验科2血液科
一男性患者，70岁，因“无明显诱因出现周身乏力，体重减轻3月余”入院，经过系列检查，被确诊为多发性骨髓瘤伴高钙血症。为何患者在体内没有血栓形成、标本未见凝集、排除凝血功能障碍的情况下APTT会显著缩短？难道是临床症状与检验结果并不相符？为什么会出现这样的情况？“幕后真相”是什么？
患者，男，70岁，2024年3月因“无明显诱因出现周身乏力，体重减轻3月余”入住我院血液科，完善相关形态学、影像学及检验学检查。
阳性结果如下：骨髓穿刺增生活跃骨髓象，浆细胞占2.4%伴大部分形态异常。肺CT提示骨质破坏，有溶骨表现。
相关化验检查血细胞分析：红细胞1.82×1012/L↓、血红蛋白62g/L↓，提示贫血。肾功能：血肌酐252umol/L↑、血尿素23.97mmol/L↑，有肾功能损伤。血清离子：血清钙4.16mmol/L↑↑，存在高钙血症。血清免疫球蛋白游离轻链示λ游离型轻链↑，免疫固定电泳可见轻链λ型M蛋白条带，提示M蛋白存在。
患者无咳嗽咳痰，无胸闷，无头晕头痛，无腹痛腹泻，无恶心呕吐，无尿频尿急尿痛，饮食睡眠可，二便正常。完善骨髓活检，最后被诊断为多发性骨髓瘤（轻链λ型）伴高钙血症。
立即开始对患者行化疗治疗，化疗过程中密切监测凝血功能，以防发生出血和血栓危险。在监测凝血功能过程中，临床医生收到检验科医生电话反馈凝血检查中APTT结果显著缩短，短至17.5S（参考区间21～37s，20S以下及其少见，属于显著缩短），临床医生表示该结果与患者的临床表现并不相符。
经临床与检验的有效沟通，通过根据血清钙离子浓度调节凝血标本采集量，最终测得准确的APTT结果回报临床，患者无血栓形成，无需使用抗凝药物。相关阳性检查结果见图1~5。
图1 影像CT
图2 血细胞分析
图3 肾功能、血清离子
图4 血清免疫球蛋白游离轻链
图5 免疫固定电泳
患者血糖、糖化血红蛋白、甲功正常，不考虑糖尿病、甲亢等代谢性疾病导致的体重减轻。患者贫血，为排除血液疾病完善骨髓穿刺，结果为增生活跃骨髓象，浆细胞占2.4%伴大部分形态异常，考虑多发性骨髓瘤，同时伴有肾功能损害。
根据检验科建议完善免疫球蛋白，检测结果示λ游离型轻链显著升高，免疫固定电泳λ泳道发现M蛋白，血清钙检查示高钙血症。完善影像CT检查提示多处骨质破坏，有溶骨表现。完善骨髓活检后患者被确诊为多发性骨髓瘤（轻链λ型）伴高钙血症。
立即对患者启动PCD化疗方案，进行为期1周的化疗治疗，治疗过程中密切监测凝血功能，预防出血及血栓的形成。在监测凝血功能过程中，我们收到检验科医生电话告知APTT结果显著缩短，短至17.5S（参考区间21～37s），D-二聚体增高750ug/L，而FIB、PT、TT均正常，查看标本并未发现凝块及其他异常。
现在打电话来临床询问患者症状与体征及检验结果是否与临床症状相符。考虑到多发性骨髓瘤患者易高凝状态，有形成血栓潜在风险，我们计划参考检验科回报的APTT结果，决定下一步是否输注抗凝药物进行抗血栓治疗。
同时予患者进行超声检查，查看体内是否有血栓形成，然而检查结果却显示患者体内并无斑块及血栓形成。该患者凝血APTT结果在短时间内变化较大，但患者并无相关临床表现及诱因，考虑检验结果与患者临床表现并不相符。
与检验科医生有效沟通后，检验科调整采集量：标本量减半采集，重抽复测后APTT:30.5S，恢复正常，患者无需输注抗凝药物，减少了医疗消耗，减轻了患者经济负担。此后，针对高钙血症患者检测凝血功能时，我们会注意减少标本的采集量，及时与检验科做好沟通，以便得到正确的APTT结果，更好地指导临床诊断和治疗。
该患者凝血结果示APTT显著缩短，短至17.5S，D-二聚体增高：750ug/L，而FIB、PT、TT均正常。我们首先对标本进行了检查，标本无凝块、溶血、脂血、黄疸的情况，然后对该患者的结果进行了复测，结果仍没变化。
APTT显著缩短主要见于标本凝集、凝血功能障碍以及血栓形成，但临床反馈该患者采血顺利，目前临床症状与检验结果并不相符。这引起了我们的注意，为什么会出现这样的情况？患者凝血分析检验结果见图6。
图6 凝血分析
首先我们猜测由于HCT偏低，导致采血管中枸橼酸钠抗凝剂与血浆比例降低，不能充分螯合钙，也是APTT缩短的原因之一，若出现这种情况需要增加抗凝剂容量。然而CAP等国际权威临床实验室质量认证体系也只是建议对HCT>55的标本调整其抗凝剂，并未要求HCT偏低的标本调整。接下来又调取了APTT的凝固曲线见图7：
图7 纠正前凝血分析凝固曲线
凝固曲线显示标本凝集速度（蓝色曲线）与凝集加速度（粉色曲线）均没有基线期（正常基线期为14-28S），说明标本的凝集过程是提前启动，最终导致APTT结果显著缩短。进一步分析可能原因就是患者体内过量的钙离子（血清钙4.16mmol/L）会中和掉部分枸橼酸盐的钙螯合能力，导致标本管中的抗凝剂含量相对不足，即标本管中的标本量相对过多。
为了验证这一猜测，我们根据血清钙离子浓度情况，嘱咐临床重新采集标本量减半的标本，见图8，即增加了抗凝剂的相对含量，复测后结果和凝固曲线见图9~10：
图8 原始标本量与纠正后的采集量比较
表9 采集量纠正后凝血分析
图10 纠正后凝固曲线
可以看到，纠正后速度曲线与加速度曲线在试验开始时均有14S左右的基线期，符合凝血检验的正常曲线变化。患者APTT结果恢复至正常数值。经与临床协商沟通，本次凝血试验回报纠正后结果。
依据指南的建议[1]，常规凝血检查中，血液标本与抗凝剂的比例根据生理钙浓度进行标准化。即浓度0.109mmol/L的枸橼酸钠抗凝剂和全血按照1:9的比例进行抗凝。但是，该标准化和比例未考虑人血液中钙浓度的潜在变化，例如高钙血症的患者。高钙血症可能由于多种原因导致，比如本病例中的多发性骨髓瘤及其他的甲状旁腺功能亢进，癌症，肉芽肿性疾病，摄入或吸收钙增多等情况。
血浆和血清钙的浓度通常在2.0～2.5mmol/L之间，当浓度为3.0～3.5mmol/L时，即可诊断为轻度高钙血症，当浓度>3.5mmol/L时，就可诊断为重度高钙血症[2]。本案例中高钙血症患者血液中过量的钙无法被血管中枸橼酸盐的标准化浓度完全中和，导致APTT结果的异常缩短。
众所周知枸橼酸盐抗凝的主要靶标是血液中的钙，过量的钙离子可能会降低枸橼酸钠的钙螯合能力，因此患者钙离子异常增高时，我们检验人员要格外注意出凝血试验的结果以及其他检验标本抗凝剂量相对不足的问题，及时调整抗凝剂比例，得出正确的检验结果。
本案例最终成功地避免了假性APTT结果导致临床误判进而采取不恰当的治疗措施的风险，进一步为临床诊断及治疗提供了有力的帮助，解决了患者的问题，最终结局良好。
作为检验医生，不仅要按时完成标本的检测，更要透过标本管里的标本想到患者，积极了解患者的情况，从检验原理出发，分析异常检验结果的原因，同时能积极主动与临床沟通，发出高质量的检验报告，为临床采取正确、全面、及时的诊疗措施提供有力的证据。
中国医科大学附属盛京医院检验科秦晓松教授
多发性骨髓瘤是浆细胞恶性克隆性疾病，是常见的血液系统肿瘤，发病率逐年升高，尤其是老年人。常见症状包括骨髓相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状（贫血、骨病、血钙增高、肾功能损伤），该病病死率较高，早发现早治疗尤为重要。在后续化疗监测凝血功能过程中，患者APTT显著缩短，检验科医生关注到该患者的异常结果，及时与临床进行了行之有效的沟通，追根溯源，抓住蛛丝马迹，进一步揭示“幕后真相”，分析出多发性骨髓瘤带来的高钙血症是导致APTT假性缩短的可能原因，最终在我院临床医生与检验医生的良好沟通和团结协作下，通过重新采集标本量减半的标本，获得了正确的APTT结果，为临床医生的诊断治疗决策提供了有力的证据，进而避免了医疗资源的浪费，减轻了患者的医疗负担，改善了患者的预后结局。本案例真实、可靠，是检验与临床沟通，检验科为临床疑难病例的诊断提供良好服务的典型病例，值得分享！
参考文献
[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J].中华内科杂志,2022,61（5）:480-487.
[2] Huang Heyu, Li Dengju, Effect of serum monoclonal proteinconcentration on haemostasis in patients with multiple myeloma.[J].BloodCoagul Fibrinolysis,2015,26:555-559.