1999到2020，HIV感染者死亡率走向是…Clin Infect Dis：国际传染病队列联合会(RESPOND)揭示变化模式

自从联合抗逆转录病毒疗法（ART）问世以来，HIV感染者的死亡率持续下降，这得益于病毒学控制的增强、免疫状况的改善以及艾滋病发病率的降低。HIV携带者的预期寿命正逐渐接近欧洲和北美普通人群的水平，HIV控制良好、无吸烟、吸毒或酗酒习惯且合并症较少的人群格外明显。

然而，随着HIV携带者人口老龄化，非艾滋病原因导致的死亡比例可能正在上升。在HIV携带者中，时常观察到与死亡相关的危险因素如吸烟、吸毒和酗酒，以及高血压、高脂血症和糖尿病（DM）的高发率，还有合并感染乙肝（HBV）和丙型肝炎（HCV）。

抗HIV药物不良事件数据收集（D:A:D）队列协作审查了1999年至2011年的死亡数据，指出总体死亡率和艾滋病死亡率均有所下降。最新研究显示，非艾滋病死亡的比例有所增加。鉴于HIV携带者预期寿命延长的趋势，深入了解近期的死亡率模式和可改变的风险因素，对于指导未来的临床管理、系统监测潜在趋势以及确定降低死亡率的干预措施非常重要。

苏黎世大学近期牵头进行了一项研究，意图通过深入分析1999年至2020年间全死因及特定死因死亡率的变化趋势，借助D:A:D与国际传染病队列联合会（RESPOND）的协作力量，采用HIV死亡原因编码（CODE）方法对死因进行精准分类，从而拓展D:A:D队列先前的研究成果，同时探讨了免疫病毒学状态及其他风险因素对这些趋势的具体影响，并通过分层分析，揭示这些趋势随时间推移是倾向于集中于疾病早期阶段还是晚期阶段。

doi:10.1093/cid/ciae228

数据收集自1999年至2015年1月的D:A:D队列，2017年10月至2020年的应答期。计算年龄标准化的全原因死亡率和特定原因死亡率，使用HIV死亡原因编码(CODE)进行分类。泊松回归模型被用来评估死亡率随时间的变化趋势。

在61,649名参与者中，5,933人(全部来自RESPOND)被排除在分析之外：6人(<1%)生理性别/心理性别不详，4,601人(78%)来自四个贡献中心(23.5%)，其中超过20%的记录死亡是遗漏原因，1,326人(22%)在基线前一年或基线后三个月内因遗漏CD4或HIV-VL测量而不符合RESPOND纳入标准。

共有55,716名参与者被纳入分析，随访期为382,828人年(中位数6.00年；IQR 3.25，11.00年)。D:A:D贡献了40,940名参与者和345,950名PYFU(中位数8.25年；IQR 4.67，12.76)，RESPOND贡献了14,992名参与者和36,878 PYFU(中位数3.25年；IQR 1.25，3.25)，两者都有216名参与者。在这两个队列中，大多数参与者是男性，最频繁的HIV暴露组是男男性行为者(MSM)(表1)。RESPOND组的参与者在基线时年龄稍大(中位数46岁对38岁)，并有更高的最低CD4计数(中位数580对330细胞/mm³)。

表1 参与者基线特征

a n(%)，除非另有说明。

b D:A:D包括同时注册D:A:D和RESPOND的参与者。

c 来自禁止收集种族或族裔的国家的参与者。

d D:A:D队列中312名参与者的CD4值未知(占D:A:D队列的0.8%，占总数的0.5%)。

缩略语：男男性行为者(MSM)，体重指数(BMI)

随访期间，5,263名参与者(9.4%)死亡(粗死亡率[MR]13.7/1000 PYFU；95%CI 13.4，14.1)。

总体而言，最常见的特定死因是艾滋病(n=1170，粗略MR 3.1/1000 PYFU；95%CI 2.9，3.2)——1999-2009年间较高的死亡率中，艾滋病是主要死因(n=952，粗略MR 4.2/1000 PYFU；95%CI 4.0，4.5)。 

2010-2020年间，NADM是主要的特定死因(n=444，粗略MR为2.8/1000 PYFU；95%CI为2.5，3.1)。所有原因和特定原因的总体粗死亡率和按时期分层的粗死亡率见表2。

很大一部分死亡属于“其他”类别；最常见的死因是细菌感染(n=294)，其次是药物使用(n=166)。

表2 按时间段分列的每千人年随访死因粗死亡率(MR)(95%CI)

8,890名参与者失去了随访(16.0%)。整个期间LTFU的粗化率为23.2/1000 PYFU(95%CI 22.7，23.7)，1999-2009年为27.4/1000 PYFU(95%CI 26.8，28.1)，2010-2020年为17.2/1000 PYFU(95%CI 16.6，17.9)。

随着时间的推移，艾滋病死亡率的相对比例从1999-2000年的31.0%下降到2019-2020年的5.3%，与肝脏相关的死亡率也下降(15.3%到5.6%)，而非抗药性死亡的比例从8.9%上升到23.0%(图1)。这些比例变化在整个随访期以及早期和晚期都有统计学意义(均P<.001)。

图1：死亡原因随时间的分布

死因按方法中概述的代码形式分类。X轴：1999年至2020年期间，分为两年一期。Y轴：每个代码类别在每两年期间内所有死亡人数中所占的比例。条形码按代码类别按相同顺序进行颜色编码，如图例所示。

注：2015年2月至2017年10月期间未收集数据。

缩写：心血管疾病(CVD)；非艾滋病定义恶性肿瘤(NADM)

在整个随访期内，大多数人次的免疫-病毒学状态为良好(43.7%)或中等(45.0%)，仅9.3%为差，1.9%为未知。免疫-病毒学状况良好的人次比例从1999年的19.0%上升到2020年的73.4%(P<.001；图2)。

图2：随着时间推移的免疫学-病毒学状态

免疫病毒学状态被及时更新，并被分类为：差(CD4计数≤350细胞/mm³，HIV-VL>200拷贝/mm³)，良好(CD4计数≥ 500细胞/mm³，HIV-VL<200拷贝/mm³)，或中等(剩余组合)。X轴：从1999年到2020年。Y轴：每一免疫病毒学类别所占的每一年随访人次的比例。条形按照免疫-病毒学类别进行颜色编码，顺序相同，如图例所示。

注：2015年2月至2017年10月期间未收集数据

在整个随访期间，12.1%的参与者未接受抗逆转录病毒治疗（ART），其中74.6%的未接受ART的随访时间在1999年至2009年期间。死亡中位年龄随时间增加，从1999年至2000年的42岁（四分位数范围，37-49岁）增加到2019年至2020年的58岁（四分位数范围，51-66岁）。

年龄标化死亡率显示全因死亡率下降(图3A)，从1999-2000年的每1000个PYFU死亡19.0例(95%CI 16.2，22.1)，到2019-2020年每1000个PYFU死亡10.1例(95%CI 9.0，11.4)。艾滋病、心血管疾病、肝脏相关疾病和其他原因的年龄标准化死因死亡率也有所下降，但NADM或不明/缺失原因的死亡率并未下降(图3B)。

图3

A：随时间变化的年龄标准化全因死亡率。年龄标准化的全因死亡率按两个日历年计算。年龄标准化是使用整个随访期的年龄分布来估计的，年龄从<30，30-39，40-49…分成大约10岁组。至≥80，使用Dobson方法计算可信区间。X轴：从1999年到2020年的两年时间段。Y轴：年龄标准化死亡率每千人年随访，95%CI。

注：2015年2月至2017年10月期间未收集数据。

缩写：死亡率(MR)；人-年随访(PYFU)。

B：年龄标准化的特定原因死亡率随时间的变化。计算两个日历年期间的年龄标准化死因死亡率。年龄标准化是使用整个随访期的年龄分布来估计的，年龄从<30，30-39，40-49…分成大约10岁组。至≥80，使用Dobson方法计算可信区间。X轴：从1999年到2020年的两年时间段。Y轴：年龄标准化死亡率每千人年，95%CI。

注：2015年2月至2017年10月期间未收集数据。

缩写：心血管疾病(CVD)；死亡率(MR)；非艾滋病定义恶性肿瘤(NADM)；人-年随访(PYFU)

多变量分析中，全因死亡率随着时间的推移而降低(完全调整后的AMRR为每年0.97；95%CI为0.96，0.98)(表3)。按时期分层的完全调整的多变量Poisson分析表明，在控制协变量后，全因死亡率在1999-2009年间下降(AMRR每年0.96；95%CI 0.95-0.97)，但在2010-2020年间稳定(AMRR每年1.00，95%CI 0.96-1.05)。对于特定原因的死亡率(表3)，完全调整的模型显示，艾滋病、心血管疾病、肝脏相关和其他原因的死亡率随着时间的推移而下降，但NADM并非如此。在敏感性分析中，结果与两个队列使用的6个月LTFU周期一致。

表3 历年在泊松回归中的作用（每个日历年的死亡率比率和95%CI）

a 部分调整的模型包括当前年龄组、日历年、队列研究(D:A:D与RESPOND)和当前免疫病毒学状态作为危险因素。

b 完全调整的模型包括部分调整的模型中的所有危险因素，以及生理性别/心理性别、种族/民族、HIV暴露组、当前的乙肝病毒和丙型肝炎病毒状况、当前吸烟状况、糖尿病、高血压和体重指数。

在完全调整的多变量分析中，艾滋病死亡率的下降趋势虽有所减弱，但并未完全消失，这一结果考虑了免疫病毒学状态及其他风险因素的影响。与其他死因不同，心血管疾病（CVD）死亡率的下降在调整后并未减弱；调整后，日历年的效应幅度反而增加（粗略年相对风险比MRR为0.96/年，95%CI 0.95至0.98；完全调整后的MRR为每年0.88，95%CI 0.86至0.91），这表明模型中可能存在未包含的其他风险因素，这些因素解释了心血管疾病死亡率随时间下降的现象。

1999-2020年期间，特别是1999年至2009年，D:A:D与反应队列中所有原因的年龄标准化死亡率均呈现下降趋势，而2010年至2020年间，死亡率则保持相对稳定。这些发现不仅延续了1999至2011年间D:A:D研究中观察到的下降趋势，更通过额外九年的追踪调查，与近期针对HIV携带者死亡率的其他研究成果相呼应。

HIV携带者的大型国际队列合作项目(ART-CC)近期亦报告了相似时间段的死亡率动态。两项研究均揭示了过去二十年间死亡率的普遍下降及主要死因的变迁，即与艾滋病相关的死亡率减少，而非药物不良反应导致的死亡率增加。虽然整体趋势相近，但观察到的粗死亡率(13.7/1000 PYFU；95% CI，13.4-14.1)略高于ART-CC组(11.1/1000 PYFU；95% CI，10.9-11.3)，这可能源于两组人群的差异性。

D:A:D与RESPOND队列主要包含来自欧洲的参与者，特别是东欧地区，该地区HIV携带者的死亡率相对较高。相比之下，ART-CC所涵盖的北美队列中，死亡率的下降幅度更为显著。当前分析还考虑了注射吸毒者作为HIV暴露风险或在基线时丙型肝炎病毒阳性的比例，这一比例接近两倍，以及相当比例的随访时间与未经验证的人群（12.1%），进一步细化了死亡风险因素的队列特征。可以看出，1999年至2009年，死亡率集中下降；2010年至2020年，死亡率平稳下降，但尚未具体探究不同时期死亡率的变化。

死亡率从艾滋病因素向非艾滋病因素转变的趋势，可能反映了治疗指南的更新，以及早期启动更为高效且更易耐受的抗逆转录病毒疗法的应用，这些措施优化了免疫病毒学状态，减轻了炎症反应，反而致使老龄化人群中癌症发病率攀升。

在精细调整了主要风险因素（特别是免疫病毒学状态）后，艾滋病死亡率的年际变化逐渐减弱，这表明纳入的协变量与艾滋病死亡率的下降之间存在密切联系。然而，这种下降并不可完全由这些因素单独解释。

艾滋病、心血管疾病、肝脏及其他死因的年龄标准化死亡率逐渐呈现下降趋势，或许归功于免疫病毒学控制的提升、抗逆转录病毒疗法的早期介入、毒性较低的抗逆转录病毒疗法的普及，以及相关艾滋病与非艾滋病结果风险的减轻，还有相关风险因素的精心管理。这些特定死因死亡率的下降，也在后期为NADM死亡率的较大比例贡献了力量。

与其他死因的动态相异，观察到的NADM死亡率稳定状态与Trickey的发现不同，而与McGinris所报告的NADM死亡率下降形成对比。除了队列构成的差异之外，在D:A:D与RESPOND队列中，年龄标准化的NADM发病率在相似的时间段内呈现增长趋势，这或许能够解释不同的模式，并呼应了近期文献中关于在HIV携带者中对NADM进行更为集中研究的呼吁。再者，癌症的成因复杂多元，其中诸多因素未被纳入这些队列研究之中。队列研究中死亡年龄的中位数虽与死亡率无直接关联，亦不可简单解读为预期寿命，但随着时间推移，年龄标准化死亡率的下降趋势或许暗示了护理质量的提升。

研究的优势包括：

1. 在一个大型的国际队列联盟中前瞻性收集临床数据。

2. 使用编码方案对死因进行分类，减少了错误分类的风险。

3. 两个大型队列的协作允许长达20多年的跟踪调查，涉及超过55,000名参与者。

4. 纳入多个与死亡率高度相关的危险因素，如吸烟、BMI、乙肝病毒、糖尿病和高血压。

研究的局限性包括：

1. 缺乏药物、酒精使用情况及社会经济信息，这些是重要的风险因素。

2. 不同队列间的数据报告不一致，特别是在免疫学-病毒学状态和死因报告方面。

3. 死因报告在COVID期间可能受到影响，增加了趋势解读的复杂性。

4. 排除死因报告不充分的中心可能高估后期随访期的死亡率。

5. 研究结果主要基于欧洲白人男性，难以推广到其他环境。

参考文献：Tusch E, Ryom L, Pelchen-Matthews A, et al. Trends in mortality in people with HIV from 1999 to 2020: a multi-cohort collaboration. Clin Infect Dis. Published online April 26, 2024. doi:10.1093/cid/ciae228