院士论坛｜精准外科范式引导下的肝癌介入放射治疗新理念和新技术

2    精准外科理念指导下90Y-SIRT术前评估及治疗规划

2.1    术前评估    在90Y-SIRT治疗前，病人须接受全面严格的术前评估。这些评估项目包括但不限于肝、肾功能及血常规检查、心肺功能检查、腹部增强CT或MRI和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）［5］。同时需进行CT血管成像（CTA）及肝脏分区及脉管系统三维重建，以评估肿瘤占位与相应区域血管的解剖关系，并获取相应受累区域的体积大小和比例情况，为后续计划治疗区域的规划提供参考。当肿瘤占位性病变较大或计划治疗区域较大时，还可考虑进行吲哚菁绿15 min滞留率（ICG-R15）和肝弹性检查，以进一步评估病人肝脏残存细胞活性和功能。

        同时，病人应接受肝脏肿瘤供血动脉造影检查，包括但不局限于腹腔干、肝总、肝固有及肝内动脉分支，注意肠系膜上动脉、膈下动脉、胃右/胃左动脉、胃十二指肠动脉等肝外侧支血管的供血情况。在进行造影时，建议适当延长造影剂注射时间及影像获取时间，以尽量完整显示血管交通及潜在的动/静脉瘘、动/门静脉瘘等情况。进行锥形束CT（cone beam CT，CBCT）检查及三维重建，并对相应血管进行体积再现重建，必要时可参考栓塞导航（embolization guidance）或类似功能以协助靶血管的寻找。确认肿瘤靶血管后，需再次进行CBCT检查，同时影像获取延迟时间以肿瘤染色最佳时间为参考，该操作对于确认靶血管灌注体积和处方剂量的制定具有重要作用。完成靶血管超选择插管后，病人须接受锝99m标记微聚白蛋白（99mTc-MAA）注射检查。该检查可评估90Y微球的类似物——99mTc-MAA在病人体内，尤其是肝脏及肺部的分布情况，为病人90Y微球治疗的安全性和剂量方案提供依据。病人接受99mTc-MAA注射后，应在2 h内接受单光子发射计算机断层扫描（SPECT）/CT扫描检查，以评估核素分布情况。

2.2    治疗规划    考虑到目前国内外尚无对90Y-SIRT治疗后余肝功能保留限度的专家共识和操作规范，可在临床实践中参考笔者团队提出的对于病人余肝限度的判断标准［6］，即在病人无明显的影响介入手术安全性的非肝功能表现时，以病人必需功能性标准化肝体积比（ratio of essential functional liver volume，RES），即病人未受累剩余功能性肝体积（essential functional liver volume，EFLV）/病人标准肝体积（standard liver volume，SLV）≥20%~40%作为实施90Y-SIRT放射性肝段切除及放射性肝叶切除治疗策略的安全性参考依据。其中SLV的计算公式为［7］：SLV=0.20247×height0.725×weight0.425×706.2+2.4。

        EFLV的包括范围应定义为非肿瘤、非目标治疗区域（即非计划90Y微球覆盖区域）的功能性肝实质体积。肝实质损伤显著的病人，包括肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤，建议RES≥40%。

        当完成99mTc-MAA模拟分布评估，认为病人不存在影响病人治疗安全性因素时，可考虑进行处方剂量计算与制定实际治疗计划。

        在设定特定病人肿瘤目标吸收剂量时，应考虑肿瘤生物学特性、治疗区域内正常肝组织耐受能力、肺的耐受能力、灌注区域（治疗区域）大小、治疗目的与策略5方面因素。

2.2.1    肿瘤的生物学特性    一般认为，不同类型的肝脏恶性肿瘤对于辐射治疗的敏感度存在不同。对于90Y树脂微球，早期的研究者认为，在常见的原发性和继发性肝脏恶性肿瘤中，转移性结直肠癌细胞可能对辐射治疗相对敏感。研究结果显示，肿瘤吸收剂量＞60~80 Gy时，肝脏转移性结直肠癌细胞即可产生治疗响应；而肝细胞癌可能使肿瘤吸收剂量＞100 Gy时才有较好的治疗响应［8］。最新的专家共识指出，对于结直肠癌肝转移、肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、神经内分泌瘤肝转移等肝脏恶性肿瘤，肿瘤吸收剂量＞100~120 Gy即可实现肿瘤治疗响应［9］。

2.2.2    治疗区域内正常肝组织的耐受能力    剩余正常肝组织肝功相对较好时，灌注区域内正常肝对辐射的耐受性上限为70 Gy。但对伴有慢性肝病及前期接受过化疗的病人，灌注区域内肝脏对辐射的耐受性不超过40~50 Gy［10］。当计划实施90Y放射性肝段切除及放射性肝叶切除治疗策略时，EFLV需足够支持病人生存。

2.2.3    肺的耐受剂量    一般认为，单次治疗病人预计肺吸收剂量＜30 Gy，最佳情况下＜25 Gy；多次治疗肺部累计吸收剂量＜50 Gy，最佳情况下＜30 Gy［11-12］。

2.2.4    灌注区域（治疗区域）大小    灌注区域即在90Y-SIRT治疗过程中，90Y微球可能覆盖的肝脏和肿瘤区域。为保障治疗的安全性，一般不推荐进行全肝90Y微球治疗。对于左右肝叶同时存在病灶，或模拟手术显示灌注区域较大（＞60%~70%全肝体积）时，应考虑降低剂量或左右肝叶病灶分期进行治疗。

2.2.5    治疗目的与策略    如前所述，90Y树脂微球常规治疗推荐剂量肿瘤吸收剂量＞100~120 Gy，在考虑进行放射性肝段切除治疗策略时，90Y树脂微球推荐正常肝吸收剂量可超过耐受剂量上限（即＞70 Gy），同时肿瘤目标吸收剂量应＞150 Gy［9］。在考虑进行放射性肝叶切除治疗策略时，其肿瘤的目标吸收剂量与常规治疗推荐剂量无异，若需要刺激对侧肝叶代偿性增生时，灌注区正常肝组织的吸收剂量达到88 Gy［13］，可达到更好的对侧肝脏代偿增生效果。

2.3    手术实施与术后管理    在实施90Y微球输注时，一般微导管头端的位置、角度、形态等应与注射99mTc-MAA时保持一致，但有时需要对微导管头端进行微调，以保证微球分布的均匀性。术中需保持输送系统的密闭性和无菌操作。微球的输注对术者要求较高，不同的治疗策略、肿瘤大小、数目、肿瘤血供等因素均影响微球的输注。输注完毕，将导管、剂量瓶、输注管道和接触敷料回收至核废物专用塑料罐，并由核医学技师送至核废物储存室。

        根据国外文献报道与国内应用的实际情况，90Y微球治疗后病人一般无严重不良反应。较常见的不良反应包括胃肠道反应、乏力、腹痛等症状，这些症状大多表现轻微，一般无需药物干预，相关症状可在术后1~2周内缓解和消失，也见部分病人的乏力或腹痛症状持续4~6周。当病人存在相关高危风险（如存在可疑的分流血管、肺分流分数较高等）时，可采取适当的预防性措施以防止严重不良反应的发生。当病人存在镰状动脉分流，且无法通过超选栓塞的方法处理时，可在90Y微球输注术中对病人腹部进行冰敷进行处理，预防脐周放射性皮炎的发生；当病人存在可疑的胃肠道动脉分流时，可考虑术后预防性给予质子泵抑制剂（如奥美拉唑等），同时应通过相应检查和随访密切关注病人术后1~2个月内是否表现胃肠道相关症状；当病人肺功能差、肺分流分数较高且预计肺吸收剂量接近肺部阈值时，建议预防性给予糖皮质激素类药物，同时应通过相应检查和随访密切关注病人术后1~2个月内是否表现呼吸系统相关症状。需要注意的是，当病人术后联合使用免疫检查点抑制剂（ICIs）时，应结合病人用药史及肺部影像学等，辨别放射性肺炎与ICIs导致的免疫性肺炎。

3    精准外科理念指导下90Y-SIRT技术规范化开展及创新

治愈性手术切除是肝癌获得长期生存的关键，然而，大多数我国病人确诊时已为中晚期，无法行外科手术治疗。近年来，针对潜在可切除肝癌转化治疗的研究已成领域热点。对于因外科学因素（如病人全身情况无法耐受手术创伤、剩余肝体积（FLR）不足、肝功能无法耐受）或肿瘤学因素而初始不可切除的肝癌病人，可通过转化治疗获得降期，争取根治，延长生存和改善预后［14］。相比其他局部治疗［如经动脉化疗栓塞（TACE）、经肝动脉灌注化疗（HAIC）］或系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗或二者联合），90Y-SIRT可同时发挥缩小肿瘤、增大FLR、消除癌栓等多方面作用，最大可能提高转化成功率，同时安全性良好，为转化成功后手术切除创造条件［15-19］。

        如同精准外科理念指导肝癌外科治疗，要实现90Y-SIRT在肝癌转化治疗中的最大疗效，亦需依托规范化、个体化、系统化的手术操作和治疗方案，不断追求治疗的确定性、预见性和可控性。研究结果表明，肝功能Child-Pugh A级、单肝叶病变、无肝外转移、无门静脉高压的临界可切除病人更能从90Y-SIRT治疗中或获益，对于FLR＜40%、甲胎蛋白（AFP）＞400 μg/L、大肝癌（直径＞5~10 cm）、存在大血管侵犯［肝段或同侧肝叶门静脉癌栓（PVTT）或肝静脉受累］、多发病灶、存在微卫星病灶等因素的肝癌病人也可考虑在手术切除前进行90Y-SIRT治疗［16］。笔者团队通过总结前期经验发现，通过合理筛选90Y-SIRT治疗优势人群可提高转化成功率，对于FLR不足、邻近大血管侵犯、合并PVTT的临界可切除肝癌，转化成功率可达80%以上，相比既往研究中报道的28%~58%的转化降期率更高［18-20］。

        此外，在优选人群的基础上，提高90Y-SIRT手术操作的规范化并通过多学科综合治疗协作组（MDT）制定个体化的系统治疗和临床管理方案，可进一步提升疗效。在90Y-SIRT治疗过程中，要严格遵循术前评估、手术规划、手术操作及术后管理流程，在此基础上进行合理的技术创新亦有助于改进和优化治疗流程，提高疗效，如笔者团队提出的国际创新型90Y树脂微球注射技术——“后撤式注射”［21］，可改善微球均匀分布，为提高90Y树脂微球在复杂疑难肝癌病人中的疗效提供更多技术支持，这将有助于进一步提高降期转化率，帮助更多病人获得治愈。笔者团队在临床实践中也发现，对于特定病人人群，以90Y-SIRT治疗为基础，联合靶向药物或免疫药物，也可有助于提高转化成功率。

        对于转化成功，符合外科切除标准的病人，可及时行手术切除，笔者团队90Y-SIRT转化治疗成功的病人，一般在治疗后3~6个月进行手术切除。如果病人在90Y-SIRT治疗后出现肝功能明显失代偿，也考虑肝移植作为替代选择。

4    结语

90Y-SIRT作为一种前沿创新治疗技术，在肝脏肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。自90Y树脂微球被国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市以来，为国内病人带来了更多治疗选择。精准、规范的全流程管理可最大化90Y-SIRT提升疗效，通过精准外科理念指导90Y-SIRT技术规范化开展也将推动新技术普及应用。

        未来，随着不断深入探索，90Y-SIRT治疗也将会在多方面取得进展。如：（1）个体化治疗策略。随着应用经验的积累，进行人群细分，可通过病人体能状态、肝功能、肿瘤学及生物学等多维度特征筛选获益人群，并制定个性化90Y-SIRT治疗策略和治疗剂量，实现更精准的治疗。（2）优化操作流程。进一步应用探索将不断精进90Y-SIRT操作技术，包括术中微导管调整策略、血流重分布策略等，可更好改善疗效，减轻不良反应，提高90Y-SIRT手术效率。（3）综合治疗。以90Y-SIRT为基础的综合治疗方案也将是未来探索的热点，包括与TACE、HAIC、消融、外放疗等局部治疗的联合，以及与靶向药物、免疫药物等系统治疗方案的联合，通过综合治疗方案，发挥最大疗效。（4）精准术后病人管理。随着中国人群数据积累，对90Y-SIRT治疗及联合方案的了解不断深入，可实现90Y-SIRT治疗后病人更精准管理，进一步提升综合治疗安全性，提高病人生存获益。