《科学》子刊：打两针，大幅提升HIV疫苗效果！MIT团队提出接种新策略

学术经纬

2024-09-24 08:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01麻省理工学院团队提出一种新的HIV疫苗给药策略，分7剂注射，每次剂量递增，以产生更广泛的中和抗体和更强的免疫反应。

02然而，这种策略在实际接种场景中难以实现，因为短时间内完成多剂疫苗大规模接种是不现实的。

03为此，研究人员探索了更切实可行的两剂接种策略，仅需间隔一周完成两剂临床试验中的疫苗注射，控制两次注射的剂量。

04研究发现，这种两剂方案能产生与7剂接种相同的效果，同时诱导更强的T细胞反应和抗体应答。

05目前，研究人员正在非人灵长类动物模型中检验这项疫苗策略，并尝试通过材料研究延长第二剂的注射时间，以进一步增强免疫反应。

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图片▎药明康德内容团队编辑  


伴随着抗逆转录病毒疗法（ART）的发展，艾滋病从上世纪80年代几乎等同于死刑的致命疾病，已经成为一种可控的慢性疾病。ART疗法可以将患者体内的HIV水平限制在很低的范围内、避免出现症状。不过，HIV携带者需要终生接受治疗，避免体内病毒的反弹。

与此同时，HIV疫苗的研发一直面临着巨大的挑战。一个重要原因在于，病毒的突变速度太快了，因此它们能很容易躲避疫苗产生的抗体反应。

目前，一种由HIV包膜蛋白三聚体和SMNP纳米颗粒佐剂组成的HIV疫苗正在临床试验阶段。而在开发新疫苗的同时，另一种思路是通过改变给药策略，来提升现有HIV疫苗的防护效果。

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图片来源：123RF

2016年，麻省理工学院（MIT）Darrell Irvine教授和Arup Chakraborty教授领导的团队提出了一项HIV疫苗给药策略。他们发现，相比于一次性注射所有的疫苗，在两周的时间内分7剂注射、每次注射的剂量递增，这样的策略可以产生更多的广谱中和抗体，导致更强的免疫反应。

不过，这样的策略也存在难以解决的缺陷：如果考虑实际接种的场景，要在短时间内完成多剂的疫苗大规模接种是不现实的。那么，有没有既能增强效果，又更加切实可行的给药方案呢？

近日，Irvine教授和Chakraborty教授带领的团队在一项发表于《科学-免疫学》的动物实验中，在此前研究的基础上取得了新的突破：只需间隔一周完成两剂正在临床试验的疫苗注射，并且控制两次注射的剂量，就能产生类似的强大免疫反应。

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多项研究已经表明，7剂疫苗注射可以更有效地产生广谱中和抗体，这是因为该过程模拟了机体暴露于病毒时的场景。伴随着抗原逐渐在体内积累，免疫系统会建立起更强烈的应答。

在最新研究中，作者通过小鼠实验首先比较了在12天内分别接种1到7剂疫苗的效果。他们发现，虽然3剂或更多剂量能产生强烈的抗体反应，但两剂疫苗的策略似乎不奏效。不过这还没完，通过调整接种间隔和两次的剂量比例，研究人员发现：首次注射20%疫苗，间隔7天后第二次再注射80%，能产生与7剂接种相同的效果。

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▲研究团队设计的两剂接种策略可以产生强大的免疫反应（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队进一步探索了该现象背后的机制。淋巴结是B细胞被激活从而靶向特定抗原的部位，研究发现，当所有疫苗一次性注射时，大部分抗原在到达淋巴结之前就被降解。

当仅有少量完整抗原到达时，B细胞无法对其做出强烈反应。不过，这时仍有少量B细胞会针对完整抗原生成抗体。这就是低剂量第一针疫苗的作用——不会浪费很多抗原，但能使部分B细胞产生抗体。

接下来，在1周后注射剂量较大的第二剂，这些抗体会在抗原被降解前与其结合，并将其带入淋巴结。这使得更多的B细胞暴露于抗原，最终形成大量能够靶向该抗原的B细胞。这些抗原可能在生发中心停留数周甚至更长时间，允许更多的B细胞进入，从而增加了产生多种抗体的可能性。

研究人员还发现，两剂方案诱导了更强的T细胞反应。首剂疫苗可以激活树突状细胞，促进炎症和T细胞活化；接下来，第二剂疫苗甚至可以激活更多的树突状细胞，进一步增强T细胞反应。

与单次疫苗剂量相比，两次给药方案使得T细胞应答提升了4倍，抗体应答提升了60倍之多。

研究人员指出，除了HIV疫苗，这种方法也可能推广到其他疾病疫苗。目前，研究人员现在正在非人灵长类动物模型中检验这项疫苗策略。他们还在尝试通过材料研究，延长第二剂的注射时间，从而进一步增强免疫反应。

参考资料：
[1] Sachin Bhagchandani et al, Two-dose priming immunization amplifies humoral immunity by synchronizing vaccine delivery with the germinal center response, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adl3755


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