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过去四十多年来，在表观遗传学领域，DNA甲基化得到了深入研究，其变化与许多人类疾病（尤其是癌症）以及衰老密切相关。
DNA甲基化，是发生在DNA分子上的一种化学修饰，主要是在胞嘧啶（C）的5号位碳原子上添加甲基，变成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，简称5mC）。这种稳定的表观遗传标记，与发生在组蛋白上的表观遗传标记（如乙酰化修饰）一起，像“开关”一样控制着基因表达，从而确保细胞内成千上万的基因在正确的时间和位置被激活或沉默。
而在不久前，继DNA甲基化之后，德国美因茨分子生物学研究所（IMB）的研究人员在脊椎动物细胞中发现了一种新的DNA表观遗传标记：5-甲酰胞嘧啶（5-formylcytosine，简称5fC）。根据研究团队发表在顶尖学术期刊《细胞》上的论文，新发现的这种表观遗传修饰同样充当了激活基因表达的“开关”，在胚胎早期发育过程中调控基因表达。
该研究所的新闻稿指出，这一发现意义重大，是表观遗传学领域的真正突破，证明了脊椎动物具有不止一种类型的DNA表观遗传标记，并揭示了过去未知的表观遗传基因调控机制。而这种新的表观基因修饰在癌症等人类疾病中扮演了什么角色，值得关注。在此次研究中，Christof Niehrs教授带领团队首先在非洲爪蟾的胚胎中观察了5fC的出现时机。通过显微镜和色谱分析，他们观察到在胚胎发育早期一个叫“合子基因组激活”的阶段，5fC快速增加。合子基因组激活是生命起始后的第一个转录阶段，许多基因在此时被打开，开始产生大量的合子RNA。而在这个短暂的关键阶段，细胞内形成了5fC的染色中心（chromocenter）。这些5fC染色中心位于所谓的核仁周区室（perinucleolar compartment），也就是和细胞核仁连在一起的亚核小体，其中包含与DNA转录有关的RNA聚合酶III。进一步观察发现，在爪蟾的合子基因组激活阶段，RNA聚合酶III的靶基因被激活时高度富集5fC。因此，研究人员推测5fc在胚胎早期发育中可能发挥重要的基因调控作用。随后的实验中，研究作者用遗传手段操纵两种作用于胞嘧啶的酶，以便调节DNA上5fC的量，结果发现增加5fC会导致基因表达增加，而降低5fC的量会减少基因表达，说明这种DNA表观遗传标记的存在可以激活基因。在爪蟾中证明了DNA的5fC修饰在胚胎早期发育过程中作为表观遗传开关启动基因后，这项研究还进一步在小鼠胚胎中观察到合子基因激活过程也有5fC染色中心。研究人员指出，过去十年，在脊椎动物中也曾发现过几种甲基化以外的DNA化学修饰，但都以非常少量的形式存在，并不确定它们是否是功能性的表观遗传标记。而此次新研究发现的5fC很可能在包括哺乳类在内的脊椎动物中有激活基因表达的作用。此外，除了调节早期发育，这种DNA表观遗传修饰在疾病中可能起什么作用同样吸引了研究人员的注意。以往的研究发现，处于转移期的癌细胞中，很大一部分都具有核仁周区室结构。癌细胞可能含有大量5fC，是否可以靶向5fC修饰来逆转被破坏的基因调控，需要后续更多研究来回答。[1] Eleftheria Parasyraki et al., (2024) 5-Formylcytosine is an activating epigenetic mark for RNA Pol III during zygotic reprogramming. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.011
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