糖尿病神经性骨关节病是一种严重影响足踝关节的致残性疾病，早期表现不典型，常导致治疗延误，以往多采用完全减压和制动，对于药物治疗关注不足。从药理机制研究角度发现，地舒单抗可能对于治疗该病有一定的效果。本文综述了该病的研究和诊治进展，以及国外采用地舒单抗治疗糖尿病神经性骨关节病的研究报道，以期丰富对该病的诊疗方法。
我国糖尿病患者数量逐年攀升，而糖尿病神经性骨关节病（DNOAP）也逐渐增多，因多侵犯足踝故亦称为糖尿病性夏科足或糖尿病性夏科关节病，本文统一称为DNOAP。国内外研究发现，糖尿病可能为DNOAP的最主要病因［1］。DNOAP发病机制复杂，最早见于法国神经病学家Martin Charcot用于描述脊髓痨后出现的足踝部关节病。多种原发病可导致DNOAP，例如脊髓空洞症和脊髓损伤、感染、糖尿病和周围神经病等［2］。DNOAP急性期出现红肿但无明显疼痛，易延误治疗，甚至部分晚期患者溃疡迁延不愈只能截肢，法国巴黎Salpetriere医院于2011年成立了“国际夏科关节专家组”，对该病的发病机制、诊治进行了文献复习并发布了专家共识［3］。近年来DNOAP发病机制和治疗药物的研究更加深入，炎症瀑布反应环学说在发病机制中占据重要地位，而抗骨质疏松药物地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，具有高特异性和高亲和性，可以和核素-κB受体激活因子配体(receptor activator of nuclearfactor-κB ligand，RANKL) 结合，进而阻断RANKL与核因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）受体激活因子结合，从而抑制破骨细胞的生成与激活，增加骨密度，调整糖代谢，且不影响脂代谢，具有治疗DNOAP的潜力［4］，国外已有报道地舒单抗用于治疗DNOAP，现综述如下。
DNOAP发生是多因素叠加作用的最终结果，其确切病理机制尚未明确，其机制相关理论主要为以下3方面：神经创伤理论、神经血管理论和炎症瀑布理论［1］。神经创伤理论认为由于糖尿病损害感觉系统导致患者对于创伤的感知能力下降，所以会出现难以避免的反复创伤，从而进行性破坏软组织、骨及关节。糖尿病易发生血管病变，神经血管理论认为糖尿病周围神经病变继发血液供应的变化，同时影响血管修复和生成，血管生成和骨代谢存在很强的相关性，同时伴随的交感神经损伤也会影响骨代谢［5-6］。炎症瀑布反应环学说是目前研究较为深入的理论，多项研究发现炎性因子可通过促进NF-κB受体激活物的过度表达导致骨吸收破坏增加以及其他级联反应［1,7］。得益于对DNOAP发病机制有了更深的认识，实验室检查能够早期进行诊断和预判。
1.1 炎性反应失衡
2010年，Uccioli等［8］报道，DNOAP患者与健康人和普通糖尿病患者相比，急性期会出现炎性因子释放显著增多伴抗炎因子明显减少，进入慢性期后逐渐恢复正常水平，而且急性期时T细胞刺激增强，释放炎性因子并生成大量RANKL。Eichenholtz分级依照临床表现和X线特征把DNOAP分为炎症、修复和重塑，以后的大量研究也提示炎症瀑布样反应是DNOAP的导火索，并伴随骨代谢异常及骨密度下降，实验室检查发现，C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等促炎性因子释放增加，抗炎性因子，如白细胞介素-4、白细胞介素-10下降，炎性反应失衡，Uccioli等［8］报道使用支具等方法减压治疗3个月后，临床症状缓解后的炎性因子明显下降。白细胞介素-1β通过调节RANKL和骨保护素的水平促进破骨细胞激活、抑制成熟破骨细胞凋亡，提高骨吸收速度；TNF-α通过NF-κB、促分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B等信号通路促进骨吸收。总之，炎性因子（C-反应蛋白、TNF-α和白细胞介素-1β等）对于疾病的诊断和治疗效果评估具有重要意义，可以作为检测和分期的指标。
1.2 骨代谢异常
炎性因子通过促进破骨细胞的募集和增殖分化，加速骨的破坏、吸收，从而改变骨代谢平衡，实验室检查发现，骨代谢指标（骨保护素、骨碱性磷酸酶和血清C端肽等）随着炎性因子表达而增高，韩国学者Cho等［9］报道DNOAP患者较普通糖尿病患者可早期出现骨密度降低，建议将糖尿病患者股骨骨密度降低作为DNOAP的风险预测指标。糖尿病周围神经病变和反复微创伤，最终引起多种炎性因子释放，导致免疫异常和炎症失衡，同时激活了下游通路导致持续的炎性反应。RANKL/NF-κB受体是炎性反应和破骨细胞分化的主要传导通路，NF-κB表达增加诱导破骨细胞分化成熟，引起骨量减少和骨溶解［1,10］。
综上所述，DNOAP出现的骨代谢异常和炎性因子表达可以互为促进，可作为诊断依据和成为目前药物干预的重要靶点。
DNOAP是与糖尿病密切相关的神经性骨关节病，其诊断尚未无被广泛认可的标准，X线平片检查是其病情评估的重要依据。DNOAP的命名和分期仍未能统一，在2011年发表的国际专家共识［3］中，建议统一称为神经性骨关节病或夏科足，分为急性期和慢性期，但未能界定分期标准。随着病理研究的深入和影像检查技术的更新，Shibata等［11］更新了由Eichenholtz在1966年提出的分期，分为前驱期、急性期、愈合期和修复重建期。由于X线平片对于前驱期表现敏感性不足，采用磁共振成像（MRI）检查技术可发现DNOAP的前驱期改变，包括软骨下骨髓水肿、软组织水肿、关节积液、微小骨折和受累关节的骨髓水肿，这也是报道DNOAP发病率增高的原因之一［12］。从影像检查可以发现，0期是前驱期，Ⅰ期是急性炎症期，发生骨破坏产生骨和软骨碎片，出现关节囊膨胀，之后可出现半脱位和错位。Ⅱ期和Ⅲ期是愈合和修复重建交错时期（表1），某些患者可以多次重复这些时期。CT检查能通过三维重组技术更精准的评价骨损伤程度和观察骨块的空间位置，对于关节内骨折、微小游离体和骨内小气体的显示也优于MRI［13］。
DNOAP Ⅲ期会出现关节畸形、塌陷（即典型的“舟状”足表现），严重者可反复出现足部溃疡、感染，甚至发展成慢性骨髓炎、蜂窝织炎等，需手术干预甚至截肢，早期诊断和干预对于改善患者生存质量意义重大。DNOAP的基础药物治疗应包括血糖控制、糖尿病周围血管和神经病变的综合管理，当出现足踝部病变时，既往的主要治疗包括完全减压和制动，根据疾病的分期、骨关节受累的影像学表现（解剖模式和受累程度，是否合并溃疡和感染）而定，现对于药物干预研究仍有不足。在DNOAP的急性期出现炎症级联反应，NF-κB表达增加，破骨细胞分化成熟增加，骨量减少和骨溶解，促使骨质疏松，导致骨折。2013年，Kiechl等［14］报道阻断RANKL信号通路可改善肝脏胰岛素抵抗，预防糖尿病的发生，地舒单抗可能对于糖尿病治疗有益。总之，抗骨溶解、抗炎症是治疗DNOAP的靶点，改善炎性指标、增加骨量和缩短急性期是药物治疗的重点。
目前未见国内关于地舒单抗等抗骨质疏松药物治疗DNOAP的报道，国外研究发现，抗骨质疏松药物能够减轻DNOAP患者的足踝部红肿，降低患肢皮肤温度，减少炎性反应，改善骨代谢失衡并减少骨关节的破坏［15］（表2）。国外学者比较了地舒单抗、双膦酸盐类药物与单独接受全接触式减压支具(total contact cast)，发现地舒单抗可显著减少固定时间和骨折愈合时间，抗骨质疏松药物似乎是抑制破骨细胞活性的合理选择［14］。一项荟萃分析指出，使用双膦酸盐类药物和地舒单抗均使骨转换标志物显著减少、骨密度明显增加，患足皮肤温度降低，且地舒单抗在所有骨骼部位的骨转换抑制和骨密度增加均优于双膦酸盐类药物，但是两类药物的临床获益不优于单独使用全接触式减压支具［16］。Carvès等［17］进行了为期3年的前瞻性开放性研究，目的是评估完全减压和制动失败的DNOAP患者使用地舒单抗的效果，以X线片和（或）氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机体层扫描（PET-CT）评价DNOAP患者急性期的潜在增加值，发现地舒单抗对难治性急性DNOAP患者具有临床疗效，降低炎性因子表达，可防止骨和关节破坏，且具有显著的改善骨代谢作用。国内研究报道地舒单抗单独或联合唑来膦酸钠治疗，可以降低白细胞介素-1、白细胞介素-8和TNF-α等炎性因子，而这些炎性因子促进破骨细胞转化，是骨代谢失衡的重要因素［18］。
在地舒单抗安全性方面，低钙血症和颌骨坏死见诸报道，前者是地舒单抗治疗最常见的不良反应，尤其对于接受过双膦酸盐类药物治疗的患者，目前建议在开始地舒单抗治疗之前，应评估血钙水平并纠正低血钙和维生素D血浓度。糖尿病患者应该注意口腔检查，尤其接受侵入性牙科手术和口腔卫生状况差的人应警惕发生颌骨坏死的风险［19］。
此外，抗骨质疏松药物可能对糖代谢及脂代谢产生有益影响。地舒单抗治疗组的二肽基肽酶Ⅳ含量显著降低，胰高血糖素样肽-1水平升高，比使用双膦酸盐组的糖化血红蛋白水平显著降低。地舒单抗持续给药52周，血糖参数无明显变化，而糖化血红蛋白水平和胰岛素抵抗评估显著改善，脂质代谢和体重指数等指标均无明显变化［20］。
综上所述，影像技术和检验技术在DNOAP诊治中的应用，能够在前驱期发现骨质改变和骨代谢异常，为糖尿病患者早期发现和治疗带来希望。地舒单抗在国内上市时间较短，目前研究存在一定的局限性，对于非骨骼疾病的治疗效果有待更多大样本量严格的临床观察和实验性研究，基于其对糖脂代谢的良性影响，以及其对骨质改变和骨代谢异常的良好治疗作用，有望用于DNOAP的各个阶段。
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