1例免疫点抑制剂导致免疫性心肌炎引起的hs-cTnT和hs-cTnI之“争”

前言

某男性患者，61岁，因“反复腹胀，乏力7年，再发加重2天”就诊我院肿瘤科。

2024年1月17日查心肌三项示：肌红蛋白266.6ng/ml(28-72)↑、肌酸磷酸激酶-MB同工酶：35.02ng/ml(0-4.87)↑、超敏肌钙蛋白T：457.2pg/ml(0-14)↑，遂请心血管内科会诊。

心内科会诊后根据临床症状和心电图结果排除心梗，同时抽血送心内科复测心肌三项示：肌红蛋白73.6ng/ml(＜70.0)↑,超敏肌钙蛋白I＜0.01ng/ml(＜0.1),肌酸磷酸激酶-MB同工酶23.69ng/ml(＜5.0)↑。患者同日抽血用两套设备检查心肌三项指标变化较大，临床医生提出疑议。

血清肌钙蛋白是一类在心肌和骨骼肌中表达的蛋白质，它们在心血管疾病诊断和骨骼肌损伤评估中具有重要作用。hs-cTnI和hs-cTnT在心肌损伤和心梗方面的作用差异不大，什么原因导致两者差异，需要我们进一步探讨。

案例经过

患者于2016年开始出现乏力，偶有腹胀，进餐后明显，同年9月至某中心医院确诊为肝硬化，给予阿德福韦酯、安络化纤丸治疗，后症状反复出现。

2023年10月在我院行肝穿刺活检，免疫组化提示：肝细胞癌、乙肝，免疫组化结果：GPC-3(+)，CD34(显示血管)，HSP70(-),HepPar-1(+)，CD10(-),GS(+)，Arg-1(+),D2-40(-)，CK19(+)，CK8/18(+)，HBsAg(+)，Ki-67(Li约40%)。

患者于2023年10月27日行经皮超选择性肝动脉造影+局部药物灌注及栓塞术，同时于2023年11月14日、2023年12月5日、2023年12月26日行贝伐珠单抗靶向治疗联合信迪利单抗免疫治疗3周。此次因“反复腹胀，乏力7年，再发加重2天”于2024年1月15日来院就诊。

实验室检查结果：

就诊后行常规生化全套检查：2024年1月16日查乳酸脱氢酶305.10U/L↑,α羟基丁酸脱氢酶254.10U/L↑,肌酸激酶482.30U/L↑,肌酸激酶同工酶33.16ng/mL↑。

2024年1月17日N端脑钠肽前体（NT-ProBNP）：94.00pg/ml↓，肌红蛋白226.60ng/ml↑,超敏肌钙蛋白T457.20pg/ml↑,肌酸磷酸激酶-MB同工酶35.02ng/ml↑。

2024年1月15日普通十五导心电图：1.窦性心律。2.PR间期延长。3.部分导联（V4）T波改变。2024年1月18日普通十五导心电图：1.窦性心律。2.PR间期延长。

2024年1月17日彩超心脏+左心功能测定：1.三尖瓣少量分流。2.左室收缩功能正常,左室舒张功能降低。彩超甲状腺及颈部淋巴结：1.甲状腺未见明显异常声像。2.双侧颈部未见明显增大淋巴结。

因患者心肌相关指标偏高，结合心电图结果提示，遂于2024年1月17日请心内科会诊，会诊结果考虑1.心肌损害？2.急性冠脉综合征？针对患者心脏病变，会诊后抽血送心内科检查心肌三项提示：肌红蛋白73.6ng/ml↑,超敏肌钙蛋白I＜0.01ng/ml,肌酸磷酸激酶-MB同工酶23.69ng/ml↑；

由于患者同日抽血送两套设备检查心肌三项指标，出现结果不符特别是超敏肌钙蛋白变化较大，电话联系检验科予复诊。

检验科根据医生提供信息，提取当日标本进行复测结果示：肌红蛋白239.4ng/ml↑,超敏肌钙蛋白T455.20pg/ml↑，结果差异不大，查当日质控、仪器状态均正常。排除标本、仪器、试剂等原因后，回复临床复测结果，建议密切关注指标变化。

心内科医生根据结果，给出会诊建议：1.动态复查心肌三项、心电图等。2.患者因行肿瘤靶向药物治疗，若为药物毒性引起，给予对症治疗。

肿瘤科根据会诊意见，使用甲泼尼龙琥珀酸钠(米乐松)抗炎治疗治疗，并于2024年1月18日、1月20日复查心肌三项指标(见表1)。指标下降，治疗有效，效果显著。

表1 该病人治疗前后心肌三项结果对比

检验案例分析

此病例在治疗上虽然能够得到满意结果，但是临床医生特别是心内科医生对检验科检测的hs-cTnT和心内科检测hs-cTnI结果差异如此巨大存在疑问。针对疑问，检验科采取了相应验证手段。

1.在确保仪器、试剂等状态正常和标本无误之后，重测该标本，且进行稀释验证，得到结果与前结果几无差异。

2.同时将该份标本第二天送上级医院复测心肌三项，显示结果阴性，见表2。通过结果对比发现，就hs-cTnI项目而言，心内科的POCT仪器结果和西门子的化学发光仪结果基本一致，排除hs-cTnI的结果错误可能。

表2 不同厂家心肌三项结果对比

结合其1月15日心电图结果(部分导联（V4）T波改变)和心肌酶谱异常结果表现与hs-cTnT结果相符，表明患者确实存在心肌细胞受损或者心肌炎的情况。

通过分析患者的病历资料，发现贝伐珠单抗靶向治疗联合信迪利单抗免疫治疗史，而这两种靶向治疗药物的副作用都包含心肌受损，因此怀疑为化疗药物导致患者并发免疫性心肌炎，而免疫性心肌炎能够使肌钙蛋白结果异常。

查阅《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识2020》，其中指出：2018年发表的一项研究显示药物性心肌炎发病中位时间为用药后34天，81%的心肌炎出现在用药后3个月内，发病时间相对早于其他器官免疫不良反应^[1]。

患者从2023年11月14日开始行贝伐珠单抗靶向治疗联合信迪利单抗免疫治疗，至2024年1月15日入院间隔近60天，1月17日的hs-cTnT(457.2pg/mL)在使用甲泼尼龙琥珀酸钠(米乐松)糖皮质激素治疗后隔日迅速下降(173.8pg/mL)，其下降趋势与MYO和CKMB在多平台的检测结果一致，从而进一步证实了该患者化疗药物导致免疫性心肌炎，并且及时得到控制的状态。

临床案例分析

问题1：诊疗过程中对心肌损伤的原因判断是本次病例的重难点。对于本次病例中该患者的hs-cTnT异常升高，提示心肌存在损伤，但心电图，心动图检查没有明显异常和“无心慌，胸闷，气喘不适”的状态为免疫抑制剂相关心肌炎的诊断分层中的“亚临床心肌损伤”，

即表现为：仅有心脏损伤生物标志物升高（排除其他疾病所致），伴或不伴利钠肽升高，而无临床症状、心电图、超声心动图或CMR改变。

《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识2020》指出免疫抑制剂引起的免疫性心肌炎是高致死性免疫不良反应。因症状不典型，采用主动监测策略可以及时发现亚临床心肌损伤或轻症型心肌炎，有望减少严重心肌炎的发生。

hs-cTnT对稳定的亚临床心肌损伤（cTn保持相对稳定）和不稳定的亚临床心肌损伤（cTn进行性升高）敏感，可以及时提示病情和指导临床用药。

问题2：对于心内科检测hs-cTnI结果为阴性，与检验科出具的hs-cTnT高值阳性结果不符。查阅文献，在已经明确免疫抑制剂引起的免疫性心肌炎的病人中，hs-cTnT在病人发病时的检测灵敏度可以到100%，而同时间段hs-cTnI检测灵敏度为89%，CK检测灵敏度为72%^[2]。

临床得到检验科回复以上2个问题后，以免疫抑制剂治疗引起的免疫性心肌炎为诊疗方向，进行常规剂量的激素治疗，营养心肌。并在激素治疗第2天、第4天复查心肌三项结果向好，治疗有效。

虽然hs-cTnI的阴性结果，对临床判断产生一定误导，经过和检验科、心内科沟通，能够找到两者差异的原因，为以后相关疾病的诊疗提供帮助。

知识拓展

1.免疫检查点抑制剂相关心肌炎

免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)是近年来治疗肿瘤的一种新兴手段，它能够抑制免疫检查点的活性。这些免疫检查点能够下调T细胞活性来保护机体免受免疫系统过度活动的影响。通过抑制免疫检查点的活性，加强T细胞抗肿瘤的能力，进而增强自身免疫应答能力，以达到治疗肿瘤的目的。

本病例使用了贝伐珠单抗和信迪利单抗组合治疗，其中贝伐珠单抗可抑制内皮细胞有丝分裂，减少新生血管形成，具有强效抑制作用，而信迪利单抗是程序性细胞死亡蛋白-1（programmedcell deathprotein-1，PD-1）抑制剂，两者联用在晚期肝细胞癌中可获得更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[3]。

但ICIs在增强T细胞功能的同时，不可避免的会出现过度表达，免疫系统转而攻击自身健康细胞或组织，引起免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents，irAEs)的发生^[4]。irAEs易发于胃肠道、皮肤、内分泌腺和肝脏，心脏相对少见。

ICIs相关心肌炎发病率约为0.09%-1.14%，但致死率高达50%，有的甚至高达67%^[5-7]。有学者^[8]总结ICIs相关心肌炎中位发病时间为17d-65d，特别是两种ICIs组合时，可能发病更早。

2.hs-cTnT和hs-cTnI在心肌梗死和免疫检查点抑制剂相关心肌炎中的差异

心肌梗死患者cTnT和cTnI释放动力学存在一定差异。有研究通过动态监测ST段抬高型心肌梗死患者hs-cTnT和hs-cTnI及其他指标，发现hs-cTnT在约11.8h(10.4-13.3h)出现第一峰，而在76.9h(69.5-82.8h)出现第二峰。

hs-cTnI在11.8h(10.7-11.8h)出现第一峰，此后持续下降，表明hs-cTnT和hs-cTnI动力学存在显著差异，与hs-cTnT的双相曲线相比，cTnI呈线性降低^[9]。

图2 通过混合效应模型预测的心脏标志物动力学

CPK：肌酸磷酸酶；hs-cTnT：高敏心肌肌钙蛋白T；hs-cTnI：高敏心肌肌钙蛋白I；s-cTnI：敏感性心肌肌钙蛋白。

免疫检查点抑制剂相关心肌炎中临床表现可呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现不等，初起症状多为非特异性，易被忽视。

目前ICIs相关心肌炎的确切机制仍不清楚，有研究发现这类患者心肌和肿瘤组织中有共同的高频T淋巴细胞受体序列，推测应用ICIs后被激活的T淋巴细胞不仅可以靶向识别肿瘤，也可能识别骨骼肌和心肌共有抗原，从而诱发自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。

一项针对60例因ICI心肌炎入院患者的研究^[2]表明，疾病早期cTnI和CK的峰值早于cTnT，随后在数天内恢复正常。而cTnT在首次出现后数天内达到峰值，但持续升高数月。而随着监测的时程不断增加，研究显示cTnT比cTnI和CK升高更常见，cTnT对ICI心肌炎的敏感性高于cTnI或CK。

循环中hs-cTnT水平与不良心血管事件（majoradverse cardiovascular eventsMACE）相关，与CK和cTnI相比，免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者在MACE时更容易升高。

免疫检查点抑制剂相关心肌炎入院前72小时内cTnT水平的动力学变化与MACE的风险相关，并且hs-cTnI及CK因检测灵敏度限制或自身免疫性抗体影响而无法检出，这时需要进行hs-cTnT的检测，以避免心肌病理受累的漏诊^[2]。

图1 ICI心肌炎入院后肌钙蛋白和CK的变化

CK:肌酸激酶；cTnI:心肌肌钙蛋白-I；cTnT:心肌肌钙蛋白-T；URL:参考上限。箱形图显示了cTnT:URL、cTnI:URL和CK:URL比值的最大值(A)、最小值(B)和中位数(C)以及四分位距在初次诊断为ICI心肌炎后的特定随访时间范围内随时间的变化。

D:在免疫检查点抑制剂心肌炎初次诊断后的特定随访时间范围内，随时间推移的最大cTnT:URL与cTnI:URL的比值。E:显示诊断后生物标志物大于URL的患者比例，数字表示异常值的患者。浅灰色区域表示生物标志物水平低于URL的患者比例。

案例总结

本病例患者在整个诊疗过程中，表现出较为明显的心肌损伤指征，如心电图T波改变和生化指标的异常，但又有hs-cTnI结果正常的因素存在，一定程度上干扰了医生的判断。

hs-cTnT和hs-cTnI在大部分心肌疾病诊疗中的作用几无二致，但仍然存在像此病例涉及的特殊情况。因此，了解hs-cTnT和hs-cTnI在不同疾病中的特点和差异，根据病史和其他辅助诊断，就能够合理地解释这种现象，打消临床疑虑。

由于免疫性心肌炎诊断困难，一旦发病致死率高，需要引起临床医生关注。免疫性心肌炎的诊疗本病例主管医生在判断病人可能出现免疫性心肌炎之后，充分了解其危害，及时给予激素治疗，稳定病情，为该病患的诊治作出了重要而正确的决断，避免引起更坏的结果。

同时，本案例提示我们，检验与临床密不可分，两者需要及时沟通，不放过一点疑问和怀疑，通过沟通寻找原因，排除问题，打消疑虑，为病人提供最优质的服务，为病人的健康保驾护航。

专家点评

随着近年免疫点抑制剂相关药物的研发进展迅速，临床应用越来越多和广，为抗肿瘤治疗提供了新的手段，但随着应用的增加，免疫抑制点相关不良反应也越来越受到关注。

本病例由免疫点抑制剂治疗后引起免疫性心肌损伤，但由于cTnT和cTnI之间动力学差异，造成结果不一致，引起临床困惑。经过和临床密切沟通，多方查证，找到两者差异的原因，并协助医生准确判断病情，及时处置化解风险。整个诊疗过程，从临床医生提出疑问，到细致分析原因，最后解疑答惑，协助临床，整个过程凸显沟通的重要性和必要性。

同时，需要注意cTnT和cTnI在不同疾病动力学之间的差异，如心梗患者cTnT的双峰释放曲线对标cTnI的单峰，以及免疫点抑制剂相关心肌炎中两者的差异，也是值得我们关注的地方。

再者在免疫点抑制剂相关心肌炎诊疗中，通过了解cTnT和cTnI之间存在的差异，可以协助临床正确判断病情，尽早介入诊疗，避免被动局面出现，具有一定意义。

本案例的不足之处，在于对肌钙蛋白的临床影响因素的分析做的不够深，如存在许多可影响cTn检验结果的因素，比如，纤维蛋白凝块、仪器和试剂、高胆红素、异嗜性抗体、巨肌钙蛋白复合物等问题，都需要进行排除。

沟通是搭建检验与临床的桥梁，只有保持沟通，才能发现检疗过程中的疑点，正确诊断，精准施策。最后，希望我们在工作中要做到细致入微，加强沟通，当好“侦察兵”。

参考文献

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