什么是自身炎症性疾病？

最早提出自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases）概念的是 Daniel Kastner 和他的同事于 1999 年提出^[1]。

自身炎症疾病相对应的是自身免疫不同的机制引起的炎症性疾病，并以缺乏自身抗体等特征为特征^[1]。

尽管这一概念是首次于 1999 年，但实际上这一大类疾病却很早就被发现。

大约在 3000 多年前的美索不达米亚就发现了一种独特的疾病：家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）。该病通常在儿童早期发病，临床表现为反复发作的发热，浆膜炎（如腹膜炎、胸膜炎、心包炎、滑膜炎），皮肤的丹毒样红斑。

虽然很早就识别出 FMF，但迟到 1997 年才认识到它是由于 16 号染色体短臂的地中海热（Mediterranean fever， MEFV）基因存在双等位基因致病突变（16p 13.3）所致。

MEFV 基因编码 pyrin 蛋白；MEFV  基因的突变会导致 pyrin 蛋白的功能增强，因此它在不需要毒素或感染因子等外部刺激的情况下发挥作用。该过程的结果是分泌 IL-1、IL-18 和其他炎症介质，这些介质可增强趋化性和中性粒细胞增多，从而诱导 FMF 发作。

在这整个过程里并没有发生自身免疫，产生自身抗体；而是纯粹的自发性炎症过度活跃引起了疾病。

实际上，自身免疫和自身炎症的最原始概念可追溯到 1901 年由德国免疫学家 Paul Ehrlich  提出的「恐怖自毒」术语^[2]。随着免疫学在二战后的迅速进展，自身免疫和自身抗体在 1950 年代被广泛认识。到今天，数百种自身免疫性疾病已得到认可，影响每个器官系统，并影响至少 3% 的人口^[3]。

自身免疫被广泛认可后，我们才在 1997 年认识到 FMF 的自身炎症特征；继而 Daniel Kastner 和他的同事对 TNF 受体相关周期性综合征（TRAPS）开展了基因解析，从而明确提出自身炎症性疾病这一崭新概念。

目前，大家普遍接受的自身炎症性疾病概念是指主要通过免疫通路的抗原非依赖性过度激活而引起的致病性炎症性疾病。

从广义上讲，自身炎症性疾病反映了先天免疫的疾病，而自身免疫性和过敏性疾病则代表了适应性免疫的疾病。

然而，这种简单的划分充其量只是第一近似^[3]。先天免疫和适应性免疫是紧密相连的，其中一个功能障碍往往会干扰另一个功能障碍。

例如，一些现在被认为是自身炎症的疾病具有自身抗体的特征。T 细胞和 B 细胞可以介导，理论上甚至可以引发自身炎症性疾病，只要激活不反映抗原靶向的自我识别错误。

自身炎症是免疫功能障碍的一个轴，与自身免疫/过敏、免疫缺陷这两者链接在一起^[3]。

在评估有发热、皮疹、肺部疾病和其他可能反映免疫异常的疾病表现的患者时，可能会遇到自身炎症。原发性免疫缺陷患者除了免疫功能受损外，还可能表现出自身炎症，而自身炎症患者可能会矛盾地反复感染。

图 1：自身炎症（异常抗原依赖性免疫激活）、自身免疫/过敏（异常抗原依赖性免疫激活）和免疫缺陷。来源：参考 3。

目前发现了越来越多的自身炎症性疾病。我们也因此对人体的炎症通路有了更深更全面的理解。

炎症反应的第一步是通过 PPR 识别病原体的保守结构（PAMP）细胞内传感器（包括 NLR 结构域、ALR 和 pyrine），并形成多聚体蛋白复合物，称为炎症小体。

炎症小体受体与接头蛋白 ASC 相互作用，导致 Caspase 1 激活，从而将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 转化为其生物活性形式。Caspase 1 还裂解 Gasdermin-D（GSDMD），其 N 端结构域（GSDMD-N）在脂质细胞膜中形成细胞毒性孔，引起凋亡^[4]。

此外，PAMPs 被 TLRs（主要是 TLR-4）或 NOD2 受体感知并激活 NF-κB 通路，增强 NLRP-3 转录。病毒或内源性核酸的胞浆内积累被其他蛋白质（如 cGAS、MDA5 和 DDX58）感知，它们激活 STING 并因此激活 IR3-IR7 因子。这些后者易位到细胞核，刺激 I 型 IFN 基因的转录^[4]。

STING 还直接激活 NFkB 信号。所描述的大多数信号通路激活 NF-κB 信号通路，从而刺激 NF-κB 依赖基因（NLRP3、pro-IL-β、pro-IL-18 和 IL-6）的转录并促进正反馈效应^[4]。

图 2：炎症通路的图解。来源：参考 4。缩写：PAMP（病原体相关分子模式）;PRR（模式识别受体）;NLR（核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体）;ALR（黑色素瘤 2（AIM2）样受体缺失）;NLRP-3（NLR 家族 pyrin 结构域含 3 个）;NF-κB（NF-κB）;IFN（干扰素）;IRF（IFN 调节因子）;CGAS（环状 GMP-AMP 合酶）;MDA5（黑色素瘤分化相关蛋白 5;DDX58（DExD/H 盒 RNA 解旋酶）;STING（干扰素基因刺激因子）。

根据涉及到的炎症通路的不同环节，从而总结出以下类型的自身炎症性疾病。

• 家族性地中海热
• pyrin 相关自身炎症伴中性粒细胞性皮肤病（PAAND）
• 甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）
• 化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮（PAPA）
• 坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎（PASH 综合征）
• PSTPIP1 相关髓样蛋白血症炎症综合征（PAMI）
• 周期性发热、免疫缺陷和血小板减少（periodic fever, immunodeficiency, and thrombocytopenia, PFIT）
• NOCARH 综合征

• 家族性寒冷型自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS）
•  Muckle-Wells 综合征
• 新生儿发病的多系统炎症性疾病 （neonatal-onset multisystem inflammatory disorder, NOMID）
• Majeed 综合征

• 多发性自愈性掌跖癌
• 家族性慢性苔藓样角化病
• NLRP1 相关自身炎症伴关节炎和角化不良

• Aicardi-Goutières 综合征 (Aicardi-Goutières syndrome, AGS)（可分为 1-7 共 7 个类型）
• DNA 酶Ⅱ缺陷：新生儿全血细胞减少、间歇性发热、胆汁淤积性肝炎、蛋白尿和关节炎
• 多核苷酸磷酸化酶缺陷：生长迟滞和神经系统损害

• RELA 单倍剂量不足
• A20 单倍剂量不足
• NEMO C 末端缺失
• 显性负性 RELA 缺乏
• ALPK1 功能获得性缺陷（ROSAH 综合征）
• 线性泛素化缺陷：①OTULIN 缺乏，②LUBAC 缺乏
• Blau 综合征
• 异常 TNF 活性：①TNF 受体 1 相关周期性综合征，②TRAPS11