作者:郑刚教授 泰达国际心血管病医院
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急性肾损伤(AKI)是指基于血清肌酐(Scr)水平迅速升高和尿量减少而诊断出的肾脏损伤或衰竭的突然发作[1]。无论是社区感染还是医院感染,AKI在发达经济体和发展中经济体都与全球范围内的高发病率和死亡率有关[2-7]。在临床上,大多数AKI是内在的,是由肾内原因引起的,如缺血、败血症、肾毒素或肾小球和血管的急性炎症;然而,一些病例归因于持续存在的肾前(肾灌注受损)或肾后(尿路梗阻)原因[1,8]。近年来,AKI的病因随着生活方式的改变而发生了变化。糖尿病(DM)、高血压、高脂血症和其他代谢性疾病患者更容易患AKI[9]。随着AKI和糖尿病的健康问题日益严重,本文旨在全面更新我们对糖尿病从实验室到床边AKI的理解。
与AKI相似,糖尿病是一个严重的全球公共卫生问题。它影响着全球4.63亿人,到2045年,这一数字可能会增加到7亿[10]。在临床上,AKI和糖尿病密切相关;然而,到目前为止,还没有多少研究专门讨论“糖尿病中的AKI”这一主题[11]。目前糖尿病管理的策略主要集中在控制高血糖和预防其可怕的慢性并发症,如糖尿病肾病(DKD)、视网膜病变、神经病变、心血管疾病等[12]。具体到糖尿病对肾系统的影响,糖尿病被公认为DKD的危险因素,但新的证据表明,糖尿病也是AKI发病的独立危险因素。最近的研究认为AKI是糖尿病的真正并发症[13-14]。例如,因糖尿病酮症酸中毒(DKA)住院的1型糖尿病(T1DM)儿童中,有很高比例发生了AKI[15-16];与非糖尿病患者相比,2型糖尿病(T2DM)患者患AKI和死亡率的风险增加[17-19];糖尿病患者在大手术[20-23],使用氨基糖苷类药物[24],或败血症/败血症休克[25]后容易发生AKI。从更广泛的角度来看,糖尿病患者的肾脏损伤主要是由于代谢紊乱引起的循环或肾组织微环境的变化。糖尿病后,失调的循环蛋白质组和/或代谢组在各种急性病因中损害了肾脏的自我修复能力和肾脏驻留细胞内的通讯[26]。因此,对肾功能的负面影响是不可避免的。本文系统总结了糖尿病AKI的流行病学、病理生理学的新认识以及最新的诊断和治疗策略。我们希望为该领域提供最新信息,以更好地了解这种难治性临床综合征:糖尿病中的AKI。
与成熟的糖尿病管理系统相比,AKI诊断和分类的标准化系统的历史相对较短。AKI以前在临床上被定义为急性肾功能衰竭。2004年急性透析质量倡议提出了第一个关于急性肾功能衰竭的国际共识,称为RIFLE(风险、损伤、衰竭、损失和终末期肾病)[27]。2007年,AKI网络(AKIN)提议使用AKI一词来取代整个急性肾功衰竭[28]。与RIFLE标准相比,AKIN标准将AKI定义为Scr在48小时内而不是7天内增加;取消了“损失”和“终末期肾病”类别;并将“风险”、“伤害”和“失败”分别改为I、II和III级[28-29]。2012年,肾脏疾病:改善全球预后(KDIGO)通过发布其临床实践指南,统一了RIFLE和AKIN标准,为AKI提供了一个统一的定义和分期系统[30-31]。AKI的新定义是在48小时内Scr增加≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L);或在过去7天内Scr增加到基线的1.5倍以上;或尿量≤0.5mL/kg/h,持续6小时[31-32]。根据KDIGO标准,不同国家和地区住院人群AKI发病率的估计值差异很大,例如北美约22.3%,西欧20.8%,东亚19.4%,澳大利亚和新西兰16.9%,中非23.5%[33]。减轻AKI日益增长的负担是一个真正的全球性挑战。随着AKI定义指南的改进,我们可以更好地诊断和了解AKI的流行病学。
近年来,在高收入和低收入国家,AKI住院率与糖尿病患病率之间的时空相关性日益增强[34-35]。尽管“糖尿病AKI”发病率的官方流行病学数据仍然缺乏,但随着对AKI定义的实质性改进,糖尿病患者AKI的发病率有了更清晰的认识。在已发表的研究中,AKI发生在约10~20%的糖尿病患者中,这一范围取决于地区和特定的医疗手术,如大手术或使用造影剂(CM)[36-37]。年龄、较高的体重指数、既往慢性肾病(CKD)、高血压或其他合并症等几个危险因素与糖尿病患者AKI的发生明显相关。吸烟和饮酒也会使风险略有增加[17,38-40]。
在一项多变量分析中,在调整了其他并发症和生活方式因素后,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ACEI/ARB)增加了AKI的几率[38]。值得注意的是,心脏手术后,尽管零星报告表明没有证据表明糖尿病是与AKI发病率相关的独立危险因素[41-42],一项对64项研究的荟萃分析显示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者的围手术期AKI明显更高(OR=1.28)[37]。详细地说,英国的一项研究表明,在2003~2007年期间,T2DM患者的AKI发病率为每10万人年198例,而非糖尿病患者的发病率为每年27例。这表明T2DM患者患AKI的风险增加,特别是在老年人和患有CKD、充血性心力衰竭和高血压等其他并发症的患者中[17]。
在2000~2015年期间,在患有糖尿病的美国成年人(年龄≥18岁)中,需要AKI的透析(AKI-D)住院率从每10万人26.4人增加到41.1人,年轻人与老年人的相对增加幅度更大。相比之下,2000~2009年间,AKI-D从每10万人4.8人上升到8.7人,然后在非糖尿病成年人中趋于平稳[43]。虽然糖尿病患者与非糖尿病患者相比AKI-D住院率增加的发现与英国研究的结果一致,但糖尿病年轻患者AKI-D发病率的更大增加表明糖尿病患者的AKI在各个年龄段,这是一个日益严重的健康问题。因此,需要对年龄和其他因素如何导致糖尿病AKI进行更多研究。
在一项针对年龄≥65岁患有社区获得性肺炎的糖尿病患者的单独回顾性队列研究中,3 471名患者中有298名随后出现AKI[38]。对于患有CKD的糖尿病成年人,较高的血红蛋白A1c(HbA1c)与AKI的发病有关。在美国和瑞典患有T2DM和CKD(3~5期)的两个观察队列中,22 877名美国患者中有7 060名(55%为女性,中位年龄为72岁,估计肾小球滤过率[eGFR]为52 mL/min/1.73 m^2)和12 157名瑞典患者中有2 619名(50%为女性,中位数年龄为77岁,eGFR为51 mL/min/1.75 m^2),在3.1年和2.3年的随访期间分别发生了AKI。
与基线HbA1c 6~6.9%相比,美国队列中HbA1c>9%的患者AKI的风险比(HR)为1.29,瑞典队列为1.33[39]。然而,在冠状动脉血运重建术后的T2DM患者(eGFR≥60 ml/min/1.73 m^2)中,HbA1c水平升高与CM诱导的AKI(CI-AKI)发病率高于最佳HbA1c水平无关[44]。相反,与已确诊的糖尿病患者相比,非糖尿病患者术前血糖升高与CI-AKI的风险更大有关[45]。有趣的是,与男性相比,未经治疗的糖尿病和CKD女性患CI-AKI风险更高[46-47]。此外,在TIDM儿童中,有DKA的AKI患病率为65.2%,没有DKA的为21.1%[48]。此外,AKI发作与糖尿病患者发展为晚期CKD的累积风险有关,与CKD进展的其他主要危险因素无关[40]。进行了一项荟萃分析,包括来自8个普通人群队列(平均随访4~13年)的1 285 045名参与者和来自5个CKD队列(平均跟踪1~5年)的79 519名参与者,以分析AKI风险如何受到糖尿病、CKD和eGFR测量的肾功能的影响。
该分析表明,在普通人群队列中,与非糖尿病患者相比,任何eGFR水平的糖尿病患者AKI的HR都更高(eGFR>80 mL/min/1.73m^2)。然而,在患有和不患有糖尿病的患者中,较低eGFR(eGFR<60 mL/min/1.73m^2)和较高蛋白尿的AKI风险更大,但在大多数类别中,非糖尿病患者的风险梯度大于糖尿病患者。在CKD队列中,eGFRs<60 mL/min/1.73m^2的糖尿病和非糖尿病患者患AKI的风险没有显著差异[13]。这些数据表明,糖尿病会增加患AKI的风险,但当患者已经患有CKD时,糖尿病不会影响患急性肾损害的风险。
在我国是糖尿病患者人数众多的国家,一项全国性调查表明,在调整了可能的混杂因素后,糖尿病状况与住院时间和住院费用呈正相关[49]。相比之下,在埃塞俄比亚等快速增长的经济体中,19.76%的研究人群(420名糖尿病患者)发生AKI,中位随访期为30.75个月[50]。此外,患有糖尿病的黑人在年龄和性别调整后的AKI几率比患有糖尿病的白人高50%(OR=1.51)。AKI病例的住院时间或住院死亡率没有种族差异[51]。因此,其他患者特征会影响糖尿病患者AKI的风险,因此了解这些因素可以减少差异并改善患者预后。
AKI对患者的健康有长期的不利影响,随后CKD和死亡率的发生率会增加。最近一项包括916例糖尿病患者AKI的回顾性研究显示,66.8%的患者在90天内没有恢复肾功能[52]。在临床上,糖尿病患者AKI的发生通常归因于大手术或CM。主要手术包括心脏手术、器官移植和其他腹部手术。冠状动脉血运重建术后,与经皮冠状动脉介入治疗(PCI,9.1%)相比,糖尿病患者在冠状动脉旁路移植术(CABG,15.6%)后发生AKI的频率更高。在这些患者中,无论是否进行CABG或PCI,AKI与5年后发生重大心血管事件(MACE)和死亡的风险较高有关[53]。一项对16 879名患者(中位年龄64岁,77%为男性,36%为糖尿病患者)的独立研究显示,患有急性冠状动脉综合征(ACS)的糖尿病患者入院后AKI发病率高于非糖尿病患者(8.4%对4.7%),与糖尿病非AKI患者相比,糖尿病-AKI患者的30天MACE和1年死亡率更高[54]。这些数据支持,在心脏手术中采用任何血运重建方法发生AKI的糖尿病患者往往预后较差[55-57]。此外,与术前肾功能无关,CABG后TIDM患者的AKI发病率远高于T2DM患者,但长期预后的差异尚不清楚[22]。
除心脏手术外,从121个美国医疗中心进行的普通外科手术中收集的数据显示,75 952例病例中有762例合并AKI,糖尿病被确定为独立的术前预测因素之一[58]。一项包括291名原位肝移植患者的回顾性队列研究显示,35.05%的患者在移植后5天内发生AKI。在AKI患者中,33.33%患有糖尿病。与未患有糖尿病的患者相比,这些患者在术后第一年内eGFR水平显著下降[59]。有趣的是,糖尿病患者接受腹腔镜腹部大手术后,高血糖与术后AKI无关[60],但接受微创肾部分切除术的糖尿病患者(30.7%)确实发生了AKI,手术后3个月Scr水平才有显著改善[61]。这些数据表明,糖尿病患者的AKI预后与手术方法和靶器官的类型有关。了解为什么以及如何发生这种情况将改善治疗和预防策略。
糖尿病患者AKI的另一个主要原因是使用CM,因为糖尿病与对肾血管收缩剂的敏感性增加有关。CI-AKI患者更有可能出现持续性肾功能损害,这严重影响了长期预后[62]。一项包括1 154名糖尿病患者的独立研究报告称,在接受冠状动脉造影后出现AKI的糖尿病患者中,在7.4年的中位随访期内,总体长期死亡率为28.86%~36.73%[63]。令人惊讶的是,一项包括社区和医院获得性AKI患者的英国研究表明,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者的AKI程度较轻(76%对55%)。糖尿病患者发展为进行性CKD的比例降低了14%。对于AKI发作后存活的患者,糖尿病患者的肾功能恢复到基线比非糖尿病患者更好。然而,糖尿病中的AKI与尽管AKI程度较轻,但急性死亡率与非糖尿病患者相同。基线Scr较低的患者Scr轻度增加,进而导致肾功能严重恶化。这些发现表明,即使是糖尿病患者的轻度AKI也应认真治疗[63-64]。然而,在严重败血症或败血症休克应激下,糖尿病与AKI发生频率较高或需要肾脏替代治疗无关,但它独立地导致AKI患者持续的肾功能障碍[25]。在TIDM儿童中,DKA期间发生的AKI发作与发生微量白蛋白尿的风险显著相关[16,65],这可能会导致未来DKD的风险。儿童糖尿病的长期并发症直接导致肾小管损伤和肾脏炎症,增加AKI风险,延长代谢性酸中毒的恢复时间[14-15,66]。此外,糖尿病和AKI患者出院后低血糖的风险增加了27%[67]。此外,由于AKI与胰岛素抵抗的高患病率有关,经历过AKI的患者患新发糖尿病的发病率更高[19]。因此,糖尿病中的AKI无疑会加重短期或长期糖尿病
在长期高血糖环境中,代谢控制不良对肾脏疾病的发展有永久性的影响。根据上面显示的流行病学数据,很明显,糖尿病患者容易患AKI。本质上,糖尿病中的AKI不仅仅是急性的,也就是说,不仅仅是肾脏[68]。这种易感性主要归因于各种遗传因素和循环微环境的复杂紊乱。不幸的是,尽管遗传易感性和表观遗传变化被认为是DKD长期影响的关键介质[69-71],但缺乏遗传因素如何导致糖尿病中AKI发病的确凿证据。相比之下,几项分析生物流体样本的研究表明,触珠蛋白的2-2表型(Hp 2-2)[72]、中性粒细胞计数[73]、低白蛋白血症[74]、低肾小球滤过率(GFR)和蛋白尿[75]、高胆固醇血症和高甘油三酯葡萄糖指数(TyG)[45.76-78]在某些情况下协同影响有害的循环微环境,诱导糖尿病AKI。
在这些因素中,Hp 2-2是糖尿病患者心脏手术后严重AKI的独立预测因子。触珠蛋白最重要的作用是结合无细胞血红蛋白(Hb)。在体外循环诱导的溶血过程中,形成的Hp/Hb复合物至关重要,因为无细胞Hb浓度增加,血红素分子释放出催化铁。相反,Hp/Hb复合物形成效率较低会增加Hp 2-2表型糖尿病患者的溶血,这可能会导致肾脏中催化铁的过度积聚,从而诱导AKI[72,79]。为了应对这些肾脏微环境的变化,中性粒细胞通过炎症介质(如白细胞介素和toll样受体)迅速招募到炎症部位。然后,它们有助于血管通透性、缺氧、缺血的先天免疫反应,再灌注和肾小管细胞凋亡。
此外,糖尿病患者的白蛋白水平通常反映炎症状态。在患有糖尿病的冠状动脉疾病患者中,白蛋白通过增加渗透压来保护肾功能,以提供肾灌注的持续性并改善肾小球滤过。此外,糖尿病患者血浆中Klotho缺乏也被认为是诱导AKI的潜在机制[80-81]。除了炎症因子外,血液TyG指数也是糖尿病AKI的一个新兴预测指标。糖尿病患者的高TyG通常会通过与肾细胞上的受体相互作用,导致肾血流动力学、足细胞活力和肾小管功能的意外变化[77]。这些研究表明,糖尿病患者血液微环境的变化会直接影响肾脏微环境功能,增加AKI的风险。
进入系统生物学时代,蓬勃发展的组学技术为分析糖尿病在循环中的全部生物学影响铺平了道路。综合组学分析显示,将血清α2-巨球蛋白、组织蛋白酶D和CD324蛋白与甘油-3-半乳糖苷代谢产物结合使用,可以提高诊断和预测的稳定性以及区分患者DKD状态的准确性[26]。同样,数据还显示,糖尿病患者的循环代谢和炎症状态发生了显著变化。蛋白质组学显示,T2DM患者血清中失调的差异表达蛋白可分为4大类:糖脂代谢相关蛋白,如LDL受体相关蛋白1、胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白(A1、A2、C2、C4、D、F、M);补体蛋白,如C1qA和C1qB;炎症相关蛋白,如C-反应蛋白、C-C基序趋化因子配体14、血清淀粉样蛋白A4和转铁蛋白;以及基质蛋白。糖尿病无疑会损害免疫反应。基因本体分析表明,脂质代谢紊乱和补体激活是糖尿病患者的两个主要生物事件。此外,偏最小二乘判别分析表明,血清代谢物的模式可以成功分离,表明健康成人和T2DM患者血清中代谢物表达的不同模式。循环中代谢物或蛋白质的这种变化可能会在急性医疗事件中直接或间接刺激脆弱的肾脏。这些结果为糖尿病中AKI的处理提供了潜在的线索,但还需要进一步的验证和探索。
AKI中的肾组织微生态是复杂、异型和动态的。在临床上,采用侵入性方法诊断糖尿病AKI并不常见,尽管DKD肾活检的可行性和安全性得到了提高[82]。糖尿病患者AKI肾脏病理变化的现有证据是明确的。因此,确定糖尿病AKI肾脏中细胞的变化是必要的。肾组织微环境包括受损的肾小管细胞、内皮细胞、免疫细胞、活化的成纤维细胞、足细胞、系膜细胞、其他细胞成分、细胞外基质(ECM)和各种分泌因子。关键在于,糖尿病AKI后,这些细胞和非细胞成分被高血糖包围,因此蛋白质或代谢物失调。
2.2.1肾小管上皮损伤 ——传统上,AKI被定义为一种肾小管疾病。无论病因如何,近端肾小管细胞死亡是AKI最常见的病理过程。近端小管的特点是代谢活性高,在很大程度上依赖于持续的氧气输送。缺血性AKI后,缺氧损伤会破坏氧气供需平衡,肾小管代谢从氧化转变为糖酵解[83]。在糖尿病应激下,高血糖是缺氧后的第二种损伤,在三磷酸腺苷(ATP)耗竭后加重肾近端小管损伤[84]。一方面,高血糖导致更多的葡萄糖被过滤,促进近端小管中的葡萄糖重吸收[85]。近端小管葡萄糖转运蛋白上调,增加肾皮质和外髓质的需氧量,引发肾小管肥大[86]。糖尿病近端小管耗氧量的增加加剧了AKI的缺氧,导致肾功能障碍,最终导致CKD,通常是ESRD[87-88]。另一方面,缺氧可能导致线粒体融合和分裂的动态紊乱[89]。功能失调的线粒体的积累增加了活性氧(ROS)的产生、细胞死亡,并最终进展为CKD。此外,高血糖会促进近端肾小管细胞表达p53,从而进一步加重线粒体功能障碍和肾小管细胞损伤[84,90]。然而,人们担心糖尿病肾小管的病理生理变化是否会影响AKI的内在易感性。令人惊讶的是,由于细胞内吞作用中近端小管容量的下调,药物诱导的肾毒性在糖尿病啮齿动物中减弱,这是近端小管吸收药物和高血糖诱导的激活再生机制的原因[91]。这一现象与临床发现脱节,需要该领域的进一步确凿证据。
2.2.2血管内皮损伤——线粒体ATP、一氧化氮(NO)和ROS的产生之间的平衡对于维持肾脏稳态至关重要[92]。缺血性AKI时,肾血管内皮是主要靶点。氧气输送减少直接导致微血管内皮损伤。活化的内皮细胞减少NO合成,并招募白细胞和血小板,从而导致炎症级联反应[93]。损伤的内皮细胞增加了血管通透性和血管稀疏性,进一步加重了肾脏的缺氧状态[92,94]。与非糖尿病AKI人群相比,内皮功能障碍高于糖尿病患者[45,95-96]。高血糖是内皮功能障碍和血管损伤的明显危险因素,导致内皮扩张、凋亡或坏死[97-98]。此外,一旦糖尿病患者遭受缺血性损伤,缺氧状态可能会诱导近端小管过度产生ROS,通过细胞间相互作用进一步损伤内皮细胞[99-100]。肾脏血管损伤可能有助于免疫细胞募集和浸润到肾脏中,从而可能导致AKI。
2.2.3免疫细胞浸润——炎症是AKI发病的重要因素。AKI后,驻留和浸润的免疫细胞,如树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤T、T和B细胞,组织肾脏炎症环境[101-102]。在糖尿病中,高血糖是创造促炎环境的“理想”基础。免疫细胞浸润并表达炎性细胞因子、趋化因子,并激活肾脏中的补体,以进一步应对肾脏损伤[103-106]。重要的是,糖尿病炎症状态的基线可能会使AKI的炎症状态加重。除了免疫细胞外,肾小管上皮细胞也是AKI炎症反应的积极参与者。高血糖可诱导近端肾小管细胞产生粘附分子和趋化因子,刺激肾小管上皮细胞表达IL-8、ROS、Toll样受体(TLR)、补体配体和补体受体[107-110]。这些因素会导致更多的免疫细胞浸润和肾脏损伤。
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家,济兴医院副院长
中国高血压联盟理事,中国心力衰竭学会委员,中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员,天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会高血压专业委员会常委,天津市医师协会老年病专业委员会委员,天津市医师协会心力衰竭专业委员,天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员
天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员,天津市房颤中心联盟常委
天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员,天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委,《中华临床 医师杂志》(电子版)特邀审稿专家,《中华诊断学电子杂志》审稿专家,《华夏医学》杂志副主编,《中国心血管杂志》常务编委,《中国心血管病研究》杂志第四届编委,《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志(电子版)》审稿专家
在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇,参加著书11部
获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
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