编者按：面对耐药菌感染的严峻挑战，新型抗菌药物的研究与应用至关重要。近日，国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发布的《依拉环素临床应用综合评价项目》中期报告，提供了评估新型抗菌药物在真实世界中应用的宝贵数据。该项目预计纳入3000余例患者，以领先的规模与完整性，为抗感染治疗提供了实证支撑。中期报告聚焦21省145家医院的885例感染患者，数据经严格三级评审，确保了准确性与真实性。本期，《感染医线》特邀南京大学医学院附属金陵医院施毅教授和中国医科大学附属第一医院陈佰义教授，对这份报告进行深入解读，以期为临床治疗提供更多洞见。
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《感染医线》：耐药细菌感染有增加趋势，感染科医生经常需要参加各个科室的会诊。对于其他科室医生而言，您认为哪些因素提示需警惕多重耐药（MDR）菌感染的风险？
陈佰义教授：在临床经验性抗感染治疗中，通常需要进行两项关键评估。首先，需要确定患者感染的主要病原体。其次，需要评估病原体的耐药风险，并结合患者病情的严重程度来进行临床决策，为患者制定恰当的抗感染治疗方案。
在评估病原体耐药风险时，需要强调两个要点：第一，对流行病学数据要有清晰的认识，了解所在区域或院内特定病原体的耐药流行趋势；第二，要在流行病学数据基础上进行个体化评估。
关于患者耐药风险评估，首先，医生需要通过仔细询问病史，来评估患者是否与耐药菌高发的医院环境有密切联系，从而增加感染耐药菌的机会。
其次，需要关注患者是否存在既往耐药菌长期定植而不被清除的风险。
再者，应询问患者在过去至少三个月内是否有抗菌药物暴露史。
最后，需要评估这些耐药菌在定植后是否有可能进入到某一特定的感染部位。
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《感染医线》：肺炎是呼吸内科常见的感染类型，日趋严峻的耐药菌感染给肺炎诊疗带来怎样的挑战？您认为耐药菌相关肺炎的理想治疗药物应具备怎样的特征？
施毅教授：从国内外的统计报道或细菌监测数据可见，在全球感染性疾病中，下呼吸道感染（LRI）是最常见的细菌感染类型[1]，其中肺炎是最常见的LRI，其导致的高死亡率、住院时间长以及医疗支出增加等问题日趋严峻；而且随着社会老龄化加剧，肺炎的发病率可能会进一步攀升，带来沉重的疾病负担。
另一个显著特征是呼吸道感染病原体的复杂化与多样化。人口老龄化可能伴随着免疫抑制人群的增加，包括复杂的基础疾病和治疗用药，都可能导致免疫功能受损，使得一些原本不常见的病原体逐渐显现于临床，尤为突出的是耐药菌感染问题。据统计分析，不同部位的耐药菌检出率存在差异，其中呼吸道来源的标本耐药细菌检出率无疑是最高的[2]。这意味着呼吸道感染不仅高发，更面临耐药菌比例日益增长的严峻挑战，且大多为多重耐药（MDR）细菌，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染已成为医院内呼吸道感染的主要致死原因，极大增加了临床治疗的难度。
目前，临床可用于CRO的抗菌药物选择有限。针对严重耐药的革兰阴性菌，以往的“三剑客”（头孢他啶/阿维巴坦、替加环素、多黏菌素类）被寄予厚望，但随着临床应用时间延长，这些药物也或多或少存在不同的局限性。理想的CRO抗菌药物，应具备以下特点：首先，抗菌谱广泛，能够覆盖临床中可能出现的各种耐药机制不同的病原菌；其次，安全性高，在治疗疾病的同时减少不良反应；再者，抗菌活性强大，不仅覆盖常见的病原体，还能迅速清除病原体，同时尽可能减少或避免诱导细菌耐药的发生；最后，对于CRO感染所导致的肺炎，则要求抗菌药物具有较好的肺组织浓度，从而达到更好的临床疗效。唯有具备这些特点，才能够帮助我们解决临床上面临的CRO治疗困境。
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《感染医线》：《依拉环素临床应用综合评价项目-中期报告》显示，依拉环素最常治疗的感染类型是肺炎，最常见的病原体是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。您如何看待这两个病原对临床的威胁？您认为依拉环素治疗CRO感染所致肺炎有怎样的优势？
陈佰义教授：随着产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌等MDR菌株感染问题的日益严峻，碳青霉烯类在临床治疗中的广泛应用已成为一种趋势，这一趋势不可避免地将我们带入了碳青霉烯耐药的时代。世界卫生组织（WHO）在其最新发布的《2024年细菌重点病原体目录》中，将碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）列入关键优先级，而碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）则下调至高度优先级。通过近年来中国的流行病学研究，我们也可以看到CRPA的检出率有所下降。
针对铜绿假单胞菌，即使在碳青霉烯类耐药的情况下，仍有多种药物可供选择。
然而，CRAB和CRE不仅临床检出率呈上升趋势，感染的治疗也非常棘手。中期报告显示，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的体外耐药率高达93.9%～96.4%和84.5%～85.5%。因此，临床医生必须尽可能优化现有药物的临床应用，以应对CRO感染的治疗挑战。
依拉环素作为一种新型氟环素类药物，为CRAB和CRE的治疗提供了新的选择。体外研究表明，依拉环素的最小抑制浓度（MIC）通常比替加环素低2至8个稀释度[3]，显示出强大的抗菌活性。除体外敏感性外，抗菌药物在体内能否达到有效的组织浓度，对于确保治疗成功至关重要。研究表明，依拉环素对肺组织具有良好的穿透性。如果使用肺泡上皮衬液的AUC/MIC（药物浓度-时间曲线下面积与最小抑制浓度的比值）作为评估标准，依拉环素的肺泡上皮衬液AUC/MIC大约是替加环素的3倍[4]，这表明其在肺部感染治疗中也具有潜在的临床疗效。
近日，国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会最近发布的《依拉环素临床应用综合评价项目》中期报告[5]，为临床实践提供了有力的支持。报告结果显示，临床CRAB和CRE的检出率颇高，而敏感的治疗选择非常有限。在该项目纳入的病例中，肺炎占比达60.5%，依拉环素在这些病例中显示出了良好的临床疗效，治疗结束时的临床总有效率达到89.0%，微生物学总有效率为89.7%。
△中期报告依拉环素治疗结束时疗效评价
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《感染医线》：依拉环素在针对CRAB、CRKP此类常见的肺炎耐药病原体时，其药物敏感性及其临床疗效表现如何？
施毅教授：临床综合评价报告分析了不同药物的敏感性[5]，结果显示依拉环素的药物敏感性最高，针对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的敏感性分别为94.1%和93.3%（根据ChinaCAST折点），远高于替加环素（FDA折点下分别为68.6%和75.6%）、多黏菌素（EUCAST折点下分别为88.8%和84.7%）、头孢他啶/阿维巴坦（CLSI折点下对肺炎克雷伯菌的敏感性仅为51.9%）。
从临床疗效来看，依拉环素针对CRAB、CRKP感染的临床有效率分别达90.6%和88.4%，显示依拉环素在针对CRO治疗中，保持非常高的药物敏感性和临床疗效，为临床治疗CRO感染提供了一个非常有力的武器。
△中期报告体外敏感性分析
▌参考文献：
[1] Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02653-2]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
[2] CHINET 2023年细菌耐药监测结果. Available from: http://www.chinets.com/Data/AntibioticDrugFast
[3] Tamma PD, Heil EL, Justo JA, Mathers AJ, Satlin MJ, Bonomo RA. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. Published online August 7, 2024. doi:10.1093/cid/ciae403
[4] Bhavnani SM, Rubino CM, Hammel JP, et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) and Dose Selection Analyses for Eravacycline Using Phase 2 Data from Patients with Community-Acquired Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAI). Permitted character count: 2200 (250 for a table plus 1950 for text) Actual character count: 2244.
[5] 国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会.《依拉环素临床应用综合评价项目》中期报告.
施毅 教授
南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科
教授、主任医师、博士生导师、博士后导师
美国胸科医师学会资深会员
中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委
中国医药教育学会真菌病专业委员会常委
中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员
中国药学会第三届药物临床评价研究专业委员会抗感染学组副组长
《中国感染与化疗杂志》副主编
陈佰义 教授
教授、主任医师、博导
中国医科大学附属第一医院感染病科、辽宁省感染性疾病医疗中心、国家卫计委细菌真菌感染诊治培训基地
感染与感控领域主要学术任职
全球华人临床微生物与感染症学会（GCACMID）理事
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)（第1/2届）副主任委员
中华预防医学会感染控制分会（第4/5届）副主任委员
中国医院协会医院感染管理专业委员会（第5/6届）副主任委员
中国医促会临床微生物分会（第1届）副主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会（第1届）常委
中华医学会内科学分会（第11届）常委
中国医药教育协会真菌病专业委员会（FDSC）（第1届）常委
中华医学会感染病分会（第10/11/12届）委员/细菌真菌学组副组长
1985年毕业于中国医科大学临床医学系，先后从事内科呼吸病学、感染病学以及感染控制的医教研工作。
擅长不明原因发热(FUO)病因诊断、各器官系统难治及复杂细菌真菌感染、耐药菌感染及免疫缺陷人群机会性感染；对合理应用抗生素有一定造诣。主持完成国家自然基金等9项科研课题；研究兴趣包括感染病发病机制、耐药菌诊治与防控；国内外学术期刊发表论文120余篇；主编《间质性肺疾病学》、副主编《临床微生物学检验》和《肺部疑难疾病病例析评》。获得荣誉包括全国卫生系统优秀青年科技人才、辽宁省教育厅优秀青年骨干教师、沈阳市十大杰出青年知识分子，获“五四”奖章、全 国卫生系统先进个人、获评“辽宁名医”。