警惕卡培他滨导致的急性肾损伤，如若遇到这样处理

肿瘤时间

2024-09-18 20:20

引言

吉西他滨作为一种肿瘤治疗常用的化疗药物，在临床使用中，医生应时刻注意其不良反应的预防、发生和处理。本文介绍了一例卡培他滨诱导急性肾损伤的直肠恶性肿瘤病例，旨在与大家一同学习和积累经验。

病例回顾

➤ 基本情况：患者王 *，56 岁，男性。

入院前 4+ 月肠镜提示直肠肿块，于 2024 年 03 月 16 日全麻下行：1. 腹腔镜下直肠前切除术，2. 腹腔镜腹腔淋巴结清扫术，3. 腹腔镜下肠粘连松解术，4. 乙状结肠-直肠吻合术，5. 腹腔镜末段回肠造口术，6. 左侧输尿管探查术。

术后病理：（直肠）中分化管状腺癌，癌组织侵及浆膜层，镜下可见个别神经侵犯，未见明显脉管内癌栓，肿瘤出芽：Bd1（低），环周切缘阳性（癌组织距切缘距离约 300 微米），送检，「远、近」切缘镜下未见癌累及。余肠黏膜示慢性炎，肠周淋巴结 2/19 枚镜下查见癌转移，另见癌结节 1 枚。

免疫组化检测：7 号蜡块：CD31（未显示脉管内癌栓）；9 号蜡块：PCK（+）；8 号蜡块：HER-2（1+）、CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、MLH1（+）、P53（强 +，约 95%）、Ki-67（+，75%），诊断为：直肠恶性肿瘤（pT4N1M0）。

➤ 体格检查：KPS 评分 90 分，NRS 评分 0 分，生命体征平稳，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心、肺、腹查体未见异常。肝胆脾肾未触及肿大。

➤ 既往史：无其他特殊病史。

➤ 辅助检查：

4 月 15 日消化系超声：双肾形态大小正常，包膜完整光滑，右肾上份查见大小约 1.2 cm * 1.0 cm 囊状暗区，余肾实质回声均匀，集合部未见分离暗区。肝静脉血流频谱呈正常三相波，速度正常；门静脉为红色入肝血流，血流频谱正常，流速正常；脾静脉血流频谱正常，流速正常；肾脏段动脉、叶间动脉、弓形动脉及小叶间动脉显示清楚，呈充满型。提示：肝脏回声稍粗欠均；右肾囊肿；胆、胰、脾、左肾未见异常声像。

4 月 21 日血常规、肝、肾功、凝血功能、心电图、血气分析、电解质等均正常。

7 月 2 日消化系超声：双肾形态大小正常，包膜完整光滑，右肾上份查见大小约 1.0 cm * 1.0 cm 囊状暗区，右肾下份查见大小约 1.3 cm 强回声，余肾实质回声均匀，集合部未见分离暗区。肝静脉血流频谱呈正常三相波，速度正常；门静脉为红色入肝血流，血流频谱正常，流速正常；脾静脉血流频谱正常，流速正常；肾脏段动脉、叶间动脉、弓形动脉及小叶间动脉显示清楚，呈充满型。提示：肝脏回声稍粗稍粗；右肾囊肿；胆、胰、脾、左肾未见异常声像。

7 月 3 日血常规、肝肾功、凝血功能、心电图、血气分析、电解质等均正常。

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第一阶段：用药史及病情变化

➤ 用药史：于 2024 年 04 月 24 日行第一周期化疗：方案为 XELOX，即奥沙利铂注射液 150 mg d1 + 卡培他滨片 1.5 g，PO，bid d1-21 早晚餐后服用。同步放疗时间：2024 年 04 月 26 日-2024 年 06 月 13 日放疗剂量：pCTVt：53.2Gy/28f，pCTV：50.4Gy/28f。过程顺利。于 2024 年 07 月 04 日行第二周期化疗：方案为 XELOX 即奥沙利铂 200 mg d1 + 卡培他滨 1.5 g PO bid，d1-21 早晚餐后服用，7 月 7 日顺利出院。

➤ 病情变化：7 月 12 日因恶心、呕吐伴乏力 3 天入院，入院查血肌酐测值 742 mmol/L，尿量约 200 mL，并请肾内科急会诊：考虑急性肾功能损伤（AKI），予停用卡培他滨，并积极补液，动态监测肾功，电解质，血气，记录 24 小时出入量和尿量等，必要时予血液透析。

7 月 12 日给予血液透析 1 次，后面监测血肌酐逐渐下降，于 7 月 19 日基本恢复正常，当日再次减量使用卡培他滨片 1 g PO bid 并办理出院。7 月 26 日患者再次因恶心、呕吐 1 天入院，入院测血肌酐再次升高 212 mmol/L，立即停服卡培他滨并补液，保肾。

血肌酐趋势图如下：

图 1. 来自作者供图

问题来了，临床请会诊：患者直肠恶性肿瘤（pT4N1M0，IIIC 野生型 pMMR）放化疗后，行奥沙利铂 + 卡培他滨化疗 2 周期，第 2 周期口服卡培他滨中，出现明显恶心、呕吐反应，复查血提示急性肾功能衰竭，予以透析、保肾对症处理后好转，后继续减量口服卡培他滨化疗约 6 天，又出现恶心、呕吐，再次入院复查血提示肾功能不全，肌酐 212 umol/L，予以停用卡培他滨、保肾、补液支持治疗后于 8 月 1 日好转出院。

本次拟行第三周期化疗于 8 月 10 日再入院。入院查血肌酐 68 umol/L。特请临床药学科会诊，评估肾功能不全原因及后续化疗药物使用。

其它辅助检查：

8 月 10 日全腹 CT：腹腔镜下直肠前切除术 + 腹腔淋巴结清扫术 + 肠粘连松解术 + 乙状结肠-直肠吻合术 + 腹腔镜末段回肠造口术后改变，下腹部造瘘口显示，请结合临床。脂肪肝。右肾囊肿，右肾钙化灶。回盲部高密度影，请结合手术史。与 2024-03-08 片比较，新增上述术后改变；脂肪肝程度较前稍减轻；余变化不大。

8月12日：糖类抗原 72-4＋癌胚抗原＋糖类抗原 CA199：未见明显异常；肾功＋电解质＋全肝功：未见异常；D-二聚体＋凝血常规：未见明显异常；D2聚体：0.299 mg/L，偏高；血液分析、粪便隐血＋粪便分析、尿液检查（干化学）：未见明显异常。血常规、肝肾功、凝血功能、心电图、血气分析、电解质等均正常。

➤ 8 月 13 日临床药学科会诊意见：

1. 患者化疗期间出现 AKI，与卡培他滨使用时间上呈正相关，且两次使用卡培他滨均出现了 AKI（第一次评估为四级），药物引起 AKI 不除外；

2. 根据指南和说明书，权衡利弊后，建议本次化疗减量 50%，并加强补液和预防止吐，严密监测血肌酐变化。

3. 或选择 FOLFOX 替代方案。卡培他滨为氟尿嘧啶的前体，代谢物和原型药物均通过肾脏排泄，肾脏负担更重。

4. 警惕有无肾脏转移和或肾脏疾病等，可请肾内科协助排查。

第二阶段：用药史及病情变化

➤ 用药史：临床综合评估后采纳了建议，更换 XELOX 为 FOLFOX 方案，具体方案如下：

2024 年 08 月 14 日 5% GS 500 ml 奥沙利铂注射液 130 mg ivgtt 40-60 d ∕分

2024 年 08 月 14 日 0.9% NS 250 ml 注射用亚叶酸钙 0.5g ivgtt 20-40 d∕分（奥沙利铂后静脉滴注 2 h）

2024 年 08 月 14 日 0.9% NS 20 ml 氟尿嘧啶注射液 0.5 g iv（亚叶酸钙后，缓慢静推 20 min）

2024 年 08 月 14 日-2024 年 08 月 16 日氟尿嘧啶注射液 3 g 微量泵泵入，持续 CIV 46 h

➤ 病情变化：本次化疗过程顺利，未出现恶心、呕吐等不适，于 8 月 20 日复查血肌酐 67 umol/L，9 月 1 日再复查血肌酐 65 umol/L 基本正常。

趋势图如下：

图 2. 来自作者供图

病例分析

1. 患者为何会出现急性肾损伤 AKI?

（1）.患者化疗后恶心、呕吐，脱水可能导致的急性肾功能衰竭：

卡培他滨说明书提示：当使用卡培他滨时需要对患者进行密切监测。如果发生 2 级（或更高）脱水，应立即中断卡培他滨治疗并对脱水情况进行纠正。在患者重新补充水分并且将任何诱发因素纠正或控制之前，不考虑重新开始卡培他滨治疗。该患者化疗后出现恶心、呕吐，没及时补液或补液不充分，早期可出现脱水诱发 AKI 发生。当出现 2 级（或以上）脱水症状时，必须立即停止化疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始化疗。

（2）.卡培他滨引起 AKI：患者化疗前肾功能正常，无基础肾脏疾病，期间监测泌尿系超声和 CT 均未见肾脏转移和或其它异常情况。第二周期卡培他滨化疗后出现 AKI，且再次减量使用卡培他滨后再次出现了 AKI。根据卫生部不良反应关联性评价法为肯定^[1]；诺氏（Naranjo’s）^[2]评估法为很可能。具体如下：

图 3. 药品不良反应判断表（来自作者供图）

2.卡培他滨上市后不良反应和处置原则

（1）卡培他滨上市后用药经验中的不良反应（ADR）^[3]

（2）卡培他滨出现不良反应后，根据毒性分级的处置原则^[3]

备注：NCIC 为加拿大临床试验组国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准。

病例总结

■ 1）综上分析，通过不良反应关联性评价，该患者化疗后出现的 AKI 考虑为继发于卡培他滨引起恶心、呕吐，恶心、呕吐导致脱水，脱水诱发急性肾功能衰竭的可能性大，强调临床在使用卡培他滨时需预防和纠正脱水，并对患者进行密切监测很重要。

■ 2）患者第一次出现 4 级不良反应，根据卡培他滨说明书需要永久终止治疗或医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至恢复到 0-1 级后应继续 50% 起始剂量治疗，而该患者血肌酐恢复到 0-1 级后继续使用的 75% 起始剂量治疗，增加了 AKI 风险。

■ 3）临床药师会诊后，更换为 FOLFOX 方案，化疗过程顺利，无恶心、呕吐且两次监测血肌酐均正常。提示临床药师参与的重要性和必要性。

■ 4） 该案例具有典型性和代表性，供参考。

参考文献

[1]《药品不良反应报告和监测管理办法》（2011年）卫生部令第81号；

[2]Taofikat B A, Jelena S, Edzard E. Methods for causality assessment of adverse drug reactions: a systematic review[J]. Drug Safety, 2008, 31(1):21-37.

作者：柯英；编辑：Bree

题图：图虫创意