NATALEE 研究亚组数据公布，再证瑞波西利在广泛人群中的一致获益

肿瘤时间

2024-09-17 20:20

2024 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会以壁报的形式对 NATALEE 研究年老亚组及前序系统治疗亚组分析数据进行了报告。其结果显示在完成了瑞波西利 3 年辅助治疗在各亚组人群中取得了一致性的获益。丁香园特邀中山大学肿瘤防治中心乳腺癌外科首席专家王曦教授对本次亚组更新结果进行介绍。

NATALEE 研究 4 年随访亮相 2024 ESMO

NATALEE 研究为一项全球多中心、随机对照、III 期临床试验，共纳入 5101 例 II-III 期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，1:1 分为瑞波西利+内分泌治疗或单独内分泌治疗组。既往 NATALEE 研究结果显示^[1]，中位随访 27.7 个月时，瑞波西利组针对意向治疗（ITT）人群较对照组可显著降低复发风险达 25.2%（HR = 0.748，95%CI 0.618-0.906），显著提高无浸润性疾病生存（iDFS），3 年 iDFS 率的绝对获益率为 3.3%（90.4% vs 87.1%，P＜0.05）。并且所有亚组患者（包括 N0、II 期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势^[2]。其中 N0 亚组结果已在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会予以公布^[3]，瑞波西利+内分泌治疗组的 3 年 iDFS 率（93.2% vs 90.6%，HR = 0.723）、3 年 DDFS 率（94.3% vs 91.5%，HR = 0.703）、3 年 DRFS 率（96.3% vs 92.5%，HR = 0.580）均得到显著改善。

在 2024 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上以 LBA 的形式对 NATALEE 研究 4 年更新结果进行了口头报告。中位随访 44.2 个月的结果显示：与对照组相比，瑞波西利组针对 ITT 人群的 iDFS 获益进一步扩大。4 年 iDFS 率的绝对获益率从 2.7% 提高至 4.9%（88.5% vs 83.6%，P＜0.0001）。并且所有亚组患者（包括 N0、II 期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势^[4]。

NATALEE 研究亚组分析

—— 年老亚组的疗效和安全性

本次 ESMO 大会中，除了上述 4 年最新数据外，也公布了 NATALEE 研究中老年亚组的数据^[5]，这个数据其实对临床治疗方案制定有非常重要的意义。因为老年患者和青壮年患者用药一定是有差别的。老年患者的代谢功能，基础疾病和年轻患者存在不同，并且常伴有很多基础疾病，包括糖尿病，脂肪代谢，肝功能等，都会影响到药物代谢。

但是，在此次公布的亚组数据中可以看到 NATALEE 研究中 ≥65 岁和＜65 岁亚组使用瑞波西利的患者具有相似的疗效，均提高 iDFS 率至 90% 左右（图 1）。同时可以看到各亚组未发现新的安全信号，常见的不良反应是骨髓抑制和疲劳，≥1 次瑞波西利减量的患者比例在不同年龄亚组中相似，中性粒细胞减少是主要的原因。（图 2）。我们比较关注的患者依从性和生活质量方面：无论年龄如何，身体功能和健康状态评分在各组间无差异，不会给患者依从性和生活质量方面带来额外的挑战。

图 1 NATALEE研究<65岁和≥65岁亚组疗效

图 2 各年龄亚组常见不良反应，减停药和停药原因对比

NATALEE 研究亚组分析

—— 前序系统治疗对疗效的影响

除此之外，本次大会中 NATALEE 研究还公布了另一个亚组数据，介绍了接受不同前序系统治疗的患者使用瑞波西利的疗效和安全性^[6]。这一亚组分析显示患者无论是否前序接受过新辅助化疗或者辅助化疗，均能从瑞波西利亚组治疗中获益，且各组间的获益没有明显差异。

一个值得特别注意的分组是接受了不同前序内分泌治疗时长的亚组分析。前序允许内分泌治疗的时间窗不同是 NATALEE 研究和 MonarchE 研究的一个非常重要的区别点。MonarchE 研究只允许前序接受不超过 3 个月内分泌治疗的患者入组^[7]。而临床实践中，因为转诊，可及性等原因，患者在接受 CDK4/6 抑制剂前常有内分泌使用时长超过 3 个月的情况。而 NATALEE 研究允许前序内分泌治疗的时间窗拓宽至更贴近临床实际的 12 个月的患者入组，但前序接受不同时长内分泌治疗的患者疗效是否存在差异，之前的数据没有给予解答，同时既往数据可以看到，有 88.1% 的患者接受了前序（新）辅助化疗（CT），是否对后续瑞波西利治疗疗效有影响也是临床非常关注的话题。

从本次 ESMO 公布的数据中可以看出，在所有 5101 例患者中，约有 68.5% 的患者在使用瑞波西利前使用过内分泌治疗。其中 28.6% 的患者使用时长少于 3 个月，25.7% 的患者使用过 3-6.5 个月，13.9% 的患者使用时长超过 6.5 个月。更加重要的是，本次亚组数据中可以看到，不论前序接受 ET 单药时间多久，患者都能从瑞波西利的治疗中获益，且各组间没有见到明显的区别（图 3）。因此根据 NATALEE 研究设计的时间窗，前序使用过 12 个月内内分泌单药治疗的患者都可以从瑞波西利的治疗中取得获益，且和前序使用内分泌治疗时长无关。

前序化疗方面，4494 例（88.1%）患者既往接受 CT，607 例（11.9%）患者未接受 CT；93%（2071/2238) 的绝经前患者接受 CT。接受过任何 CT 的患者疾病处于 III 期的比例更高 (65.1%)，78% (1113/1432) N0 患者在入组前接受了 CT，提示入组的该类 N0 患者具有更高复发风险。前序接受 CT 患者使用瑞波西利组较对照组能进一步提高 iDFS 绝对值 3.4%。且无论之前 CT 时机（新辅或辅助）如何，瑞波西利组相较对照组均观察到了 iDFS 的获益，特别是前序接受新辅助 CT 组明显复发风险更高，更需要瑞波西利进行辅助强化。（87% vs 83.5%，iDFS 为 3.5%）（图 4）

图 3 NATALEE前序不同ET治疗时长的疗效

图 4 NATALEE前序化疗疗效

总结：

NATALEE 研究自去年 ASCO 首次公布主要 iDFS 结果以来，备受关注。本次 ESMO 期间公布的 4 年 iDFS 数据更是打消了临床对于 II 期及高危 N0 患者是否需要治疗的疑虑。本篇重点关注的年老亚组及前序系统治疗亚组分析数据更是进一步表明：瑞波西利因为其独特的辅助剂量及药物特性，可以使不同亚组包括 ≥65 岁人群，前序化疗人群获得较为一致的获益，进一步提高 iDFS，降低复发风险。并且可以把前序内分泌治疗时间窗进行进一步拓宽，使更多患者可以获益。在此期待瑞波西利早日获批，造福广大患者。

专家简介

王曦教授

医学博士、博士后

● 中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家；乳腺科主任；教授、主任医师、博士研究生导师

● 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

● 广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员

● 广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员

● 擅长乳腺癌综合治疗的研究；前哨淋巴结活检的研究；三阴性乳腺癌系列研究；乳腺癌术后乳房重建的研究。主持国家自然面上项目 4 项、省级科研项目多项，发表 SCI 论文 30 余篇。其中 JAMA 主刊第一作者一篇（SCI45.5）。

内容审核：羽绒
项目审核：于轩

题图来源：丁香园创意团队

[1]Slamon D, et al. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.

[2]Bardia A.et al. 2023 ESMO LBA23.

[3]Denise Yardley, et al. 2024 ASCO. 512.

[4]Fasching P, ET AL. 2024 ESMO LBA13

[5]Michael Untch, et al. 2024 ESMO 240P

[6]Nicholas M, et al 2024 ESMO 242P

[7]Rastogi P， et al, J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):987-993.

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