2024年9月9日-13日，2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于西班牙马德里召开。世界各国内分泌领域专家汇聚一堂，共同探讨糖尿病领域最新的临床和基础研究成果。在这场学术盛宴中，北京大学人民医院纪立农教授团队多项研究入选本次EASD，本文摘选其中4篇，以飨读者。
研究一：mazdutide对中国超重或肥胖患者肝脏脂肪变性的改善作用：GLORY-1研究的探索性分析
mazdutide是一种每周一次的样肽-1和胰高血糖素受体双重激动剂。在一项纳入中国超重或肥胖成人（GLORY-1）的3期研究中，接受4 mg或6 mg mazdutide治疗48周可显著减轻体重并改善多种心脏代谢危险因素。在本项研究中，研究人员对一组参与者在治疗前后进行了MRI扫描，以评估mazdutide对肝脏脂肪变性的影响。
在GLORY-1 3期试验中，610名BMI≥28 kg/m^2或≥24 kg/m^2且至少伴有一种体重相关合并症的中国成年受试者按照1：1∶1随机分配入组，分别接受每周一次、皮下注射mazdutide 4 mg、mazdutide 6 mg或安慰剂治疗，持续48周。
对92名参与者（mazdutide 4 mg，n=38；mazdutide 6mg，n=28；安慰剂组，n=26）进行了MRI扫描，并通过MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量了肝脏脂肪含量（LFC）。研究的探索性终点为，第48周时，患者LFC相比基线的变化。
基线LFC≥5%和≥10%的参与者，接受mazdutide 4 mg或6 mg治疗48周，LFC出现显著且呈剂量依赖性的降低。
第48周时，基线LFC≥5%的参与者，mazdutide 4 mg（N=25）组平均LFC变化（相对变化）为-7.7%（-63.3%），mazdutide 6 mg（N=22）组为-13.6%（-73.2%），安慰剂组（N=22）组为- 0.8%（-8.2%）。
第48周时，基线LFC≥10%的参与者，mazdutide 4 mg （N=13）组平均LFC变化（相对变化）为-10.9%（-65.9%），mazdutide 6 mg （N=15）组为-17.9%（-80.2%），安慰剂组（N=14）组为-2.8%（- 5.3%）。
第48周时，在基线LFC≥5%的受试者中，与安慰剂相比，接受mazdutide 4 mg和6 mg治疗的受试者中，有更多的受试者LFC相对降低≥30%（mazdutide 4 mg：80.0%；mazdutide 6 mg：95.5%；安慰剂：27.3%），LFC相对降低≥50% （76.0%；90.9%；13.6%）以及LFC正常化（<5%）（76.0%；77.3%；4.5%）。
在超重/肥胖且合并肝脂肪变性的中国成年受试者中，mazdutide 4 mg和6 mg可显著降低LFC。
研究二：mazdutide（9mg）用于BMI≥30 kg/m^2中国成年人群的2期研究
在一项2期研究中，每周1次的胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双激动剂mazdutide 6mg，持续24周，在中国超重（BMI≥24 kg/m^2）或肥胖（BMI≥28 kg/m^2）的成年人中显示出强效的体重减轻作用，以及多种心脏代谢危险因素的改善和良好的安全性。本研究评估了mazdutide 9mg在BMI≥30 kg/m^2的中国参与者中的有效性和安全性。
在这项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验中，80名BMI≥30 kg/m^2的中国成年人随机接受每周一次、皮下注射的mazdutide 9 mg（N=60）或安慰剂（N=20）治疗，持续24周。随后，参与者自愿选择是否参加延长的24周双盲治疗期。
主要研究终点是第24周时体重从基线变化的百分比；次要研究终点包括，受试者在第24周时体重减轻≥5%和≥10%的比例，以及第24周脂质、转氨酶和血清尿酸较基线的变化。
基线时，平均体重为96.9 kg，平均BMI为34.3 kg/m^2。
第24周时，mazdutide 9mg组与基线相比体重的平均百分比变化为-13.3%，安慰剂组为2.1%，估计治疗差异（ETD）为-15.4%（P<0.0001）；体重减轻≥5%、≥10%和≥15%受试者比例分别为81.7%、65.0%和31.7%；安慰剂组，无受试者体重减轻≥5%。
此外，与安慰剂相比，在第24周时，mazdutide组在多种心脏代谢危险因素方面表现出更大的改善，最显著的是甘油三酯（mazdutide组为-43.5%，安慰剂组为-1.7%；ETD为-41.7%），丙氨酸转氨酶（mazdutide组为-32.8%，安慰剂组为12.7%；ETD为-45.5%）和血清尿酸（mazdutide组为-102.2µmol/L，安慰剂组为-16.1µmol/L；ETD为−86.2µmol/L）。
在基线肝脏脂肪含量（通过MRI-PDFF测量）≥5%的参与者中，接受mazdutide 9mg治疗24周后，肝脏脂肪含量降低了73.3%。
Mazdutide 9mg耐受性良好，未发生导致停药的不良事件。最常报道的不良事件是胃肠道，大多数是轻中度。
在BMI≥30 kg/m^2的中国成年人中，mazdutide 9mg显示出明显的体重减轻和显著的肝脏益处。
研究三：mazdutide在中国超重或肥胖受试者中的有效性和安全性（GLORY-1）
在2期研究中，每周一次的胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双激动剂mazdutide显示出强劲的体重减轻和多种心脏代谢危险因素的改善。GLORY-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期48周的3期试验，旨在评估mazdutide对中国超重或肥胖成人的疗效和安全性。
研究纳入610名BMI≥28 kg/m^2或BMI≥24 kg/m^2且至少伴有一种体重相关合并症的中国成年受试者，受试者按1:1:1的比例随机纳入到mazdutide 4 mg、mazdutide 6 mg或安慰剂组，每周一次、皮下注射，持续48周。
共同主要终点是体重对比基线变化的百分比和第32周体重减轻≥5%的比例；关键次要终点包括48周时体重较基线变化的百分比，48周时体重减轻≥5%，≥10%和≥15%的比例，48周时腰围较基线变化，以及48周时、血脂、和丙氨酸转氨酶较基线的变化。
基线时，平均体重为87.2 kg，平均BMI为31.1 kg/m^2。
在第32周和第48周时，mazdutide 4 mg和6 mg组较基线体重的百分比变化明显大于安慰剂组。第32周时，mazdutide组体重减轻≥5%的比例明显高于安慰剂组；48周时，mazdutide组体重减轻≥5%，≥10%和≥15%的比例显著大于安慰剂组。mazdutide组腰围减小幅度显著大于安慰剂组。
此外，从基线到第48周，与安慰剂相比，mazdutide（4 mg和6 mg联合）组在改善以下代谢指标方面均表现出显著优势（P<0.0001）：
➤收缩压：估计治疗差异为-6.75；
➤甘油三酯：估计治疗差异为-0.5；
➤总胆固醇：估计治疗差异为-0.45；
➤LDL-C：估计治疗差异为-0.31；
➤血清尿酸：估计治疗差异为-50.75；
➤丙氨酸转氨酶：估计治疗差异为-10.00，
最常报道的治疗不良事件为胃肠道相关事件，严重程度大多为轻至中度。
在超重或肥胖的中国成年人中，mazdutide能够显著降低体重和心脏代谢危险因素。
研究四：使用基于机器学习模型对糖尿病前期的进展风险进行分类和定制干预：对DPP和DPPOS研究的事后分析
糖尿病前期与糖尿病、心血管和微血管并发症的风险升高有关。准确预测糖尿病前期进展风险对于选择有效的干预措施至关重要。我们之前开发了一款机器学习模型（ML-PR）来预测中国队列中糖尿病前期患者的糖尿病进展，旨在促进风险评估，指导生活方式和干预决策。本研究旨在从外部验证ML-PR模型对糖尿病前期风险分层的影响，并探讨不同亚组间干预效果的差异。
本项研究纳入了来自糖尿病预防计划（DPP，一项评估安慰剂、生活方式和长达3年的影响的里程碑式试验，n=3665）和DPP结局研究（DPPOS，对DPP进行了15年的延长随访，n=2607）的糖尿病前期患者。根据患者的基线ML-PR评分，将患者分为低、中、高风险组。采用Cox回归模型计算干预措施对亚组内糖尿病进展的影响，采用Wald检验评估组间治疗的相互作用。
在DPP和DPPOS队列的安慰剂组中，ML-PR预测1年、3年和15年的糖尿病进展，Harrell's C-index分别为0.78（95%CI，0.73-0.83）、0.74 （95%CI， 0.71-0.78）和0.67（95%CI，0.65-0.69）。
在DPP和DPPOS研究中，与中、低风险组相比，高风险组在1年、3年和15年的随访中糖尿病发病率明显更高，并且在第15年心血管和微血管事件发生率更高（所有终点p<0.001）。
在DPP研究中，生活方式干预对比安慰剂干预在糖尿病进展中的风险比分别为：低风险组0.471（95%CI，0.286，0.775）、中风险组0.615（95%CI，0.416，0.909）和高风险组0.372（95%CI，0.287，0.482），交互作用p=0.041。DPPOS研究中的相应数据相似，交互作用p<0.001。
二甲双胍干预对比安慰剂干预在DPP队列中存在显著的组间交互作用（低危组HR 0.782（95%CI，0.503，1.217），中危组HR 0.922（95%CI，0.649，1.309），高危组HR 0.582（95%CI，0.462，0.733），交互作用p=0.028。但在DPPOS队列中，未观察到上述显著相关性，交互作用p=0.147。
ML-PR模型在美国大规模临床试验中可有效预测糖尿病前期患者的糖尿病进展风险。研究建议高危患者优先考虑生活方式干预，二甲双胍可作为潜在的短期干预措施。我们的研究结果证明了ML-PR模型的实用性，强调了量身定制干预措施的重要性，并为有针对性的临床策略提供了证据。
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