导语：2024年9月9日-13日，第60届欧洲糖尿病研究协会年会（2024 EASD）在西班牙马德里盛大召开。这一全球糖尿病领域的巅峰盛会，汇聚了世界各地的众多知名专家、学者，共享最新研究进展和实践成果，共促糖尿病防控事业的持续发展。二甲双胍临床应用已有60余年，目前稳居糖尿病治疗一线“基石”地位。此次盛会上，关于二甲双胍的话题热度依旧未减，二甲双胍临床使用时机、对心血管疾病（CVD）的影响等多个议题再次掀起了学术讨论热潮。
二甲双胍自1957年上市以来已走过60余年的风雨征程，是当下全球应用最为广泛的口服降糖药物之一。近年来，尽管新型降糖药物频出，二甲双胍仍然是国内外多个权威指南推荐的2型糖尿病（T2DM）控制高血糖的一线“基石”用药。那么T2DM患者启动二甲双胍治疗的时机都有哪些呢？2024EASD特设“二甲双胍临床使用时机”专题研讨会，以深入探讨这一问题。
研讨会中，来自巴西的Rosangela Rea教授分享了二甲双胍在预防糖尿病中的早期应用。Rea教授首先简述了糖尿病前期的诊断标准、流行病学以及进展为糖尿病的风险，提到大约2/3的糖尿病前期人群没有进展为糖尿病，大约1/3的糖尿病前期人群糖耐量可恢复正常。随后，Rea教授结合现有证据强调了二甲双胍在预防糖尿病方面的重要价值。糖尿病预防项目（DPP）/糖尿病预防项目结局研究（DPPOS）长达22年的随访研究显示，强化生活方式干预组和二甲双胍治疗组对糖尿病的预防效果可持续22年，与最初的安慰剂组相比，上述两大干预组的T2DM发病风险仍可分别降低25%和18%（图1）。在体重改善方面，DPPOS研究发现在6-15年间（即生活方式干预完成且体重保持稳定后），二甲双胍组较基线体重平均下降6.2%。此外，DPP/DPPOS的经济学数据分析表明与安慰剂相比，二甲双胍治疗具有成本效益。
图1.DPP/DPPOS长达22年随访研究：两组降低T2DM发病风险
值得注意的是，相关研究表明糖尿病前期人群中二甲双胍处方率较低。Rea教授表示，在临床实践中应考虑早期使用二甲双胍，以降低糖尿病前期人群进展为T2DM的风险。
中国香港的Juliana Chan教授以“持续使用二甲双胍：治疗糖尿病”为题进行了精彩演讲。Chan教授首先强调了早期血糖控制对糖尿病患者长期预后的重要性，研究发现早期和持续的血糖控制可以显著降低新诊断T2DM患者的10年死亡风险。随后，Chan教授介绍了二甲双胍在T2DM中的治疗地位、作用机制和多重优势。目前，二甲双胍被国内外众多指南推荐为T2DM治疗一线“基石”用药。二甲双胍通过肠-胰-脑-肾轴与肠道微生物群相互作用，产生具有多种益处的生物活性肽和分子，这些益处包括改善葡萄糖稳态、增强餐后胰岛素分泌、减少炎症、增加短链脂肪酸、减少食物摄入和降低体重等。
多项随机对照试验（RCT）和真实世界研究（RWS）证实二甲双胍在强效降糖的同时具有心肾保护作用。一项纳入11项RCT、共计35410例糖尿病合并心力衰竭患者的荟萃分析显示，使用二甲双胍与未使用二甲双胍者相比，全因死亡风险降低22%。2019年TREAT研究事后分析显示，与不使用二甲双胍的患者相比，二甲双胍可显著降低T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者全因死亡风险51%（P<0.001)，降低心血管死亡风险51%（P=0.004）。国内一项RWS显示，T2DM合并CKD患者停用二甲双胍可能与心血管-肾脏事件风险增加相关，持续服用二甲双胍可降低30-60%的主要心血管不良事件（MACE）、终末期肾病（ESKD）和死亡风险。基于二甲双胍诸多夯实的循证证据，Chan教授强调二甲双胍可作为T2DM预防和治疗的基础用药，助力T2DM全程管理；并且尽早使用二甲双胍可使T2DM患者尽早获益（图2）。
图2.二甲双胍可作为T2DM全程管理的基础用药
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是T2DM治疗史上的一座丰碑。研讨会上，UKPDS研究的牵头者之一、牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心Rury Holman教授带来题为“二甲双胍的遗留效应：UKPDS 91”的报告。Holman教授简要回顾了UKPDS的研究历程（历时44年，包括3个阶段，图3），重点介绍了UKPDS最新研究（UKPDS91）成果。
图3.UKPDS 44年研究概览
最新UKPDS 91研究结果表明，与常规血糖控制组相比，RCT后最初10年随访发现的血糖和二甲双胍的遗留效应在之后延长随访14年期间并未减弱。与常规血糖控制组相比，二甲双胍强化血糖控制组的全因死亡、糖尿病相关死亡和心肌梗死的总体相对风险分别显著降低20%（P=0.010，图4）、25%（P=0.016）和31%（P=0.003）。Holman教授细致阐述了自身对二甲双胍遗留效应的理解：这种遗留效应可能由多种机制介导，包括保护β细胞功能、改善胰岛素抵抗、抗炎作用、心脏保护、增强促炎基因表达的表观遗传学变化等，具体机制有待未来进一步研究。
图4.UKPDS 44年研究:二甲双胍强化血糖控制组可持续降低全因死亡风险
Holman教授指出，早期血糖控制不佳可能会引起不可逆的病理生理变化，从而永久增加糖尿病并发症和过早死亡的风险。使用二甲双胍进行早期强化血糖控制，其遗留效应在UKPDS干预试验结束后24年随访期间几乎保持不变。UKPDS最新研究成果进一步强调了T2DM患者确诊后尽快将血糖控制到接近正常水平并长期维持的重要性，从而最大限度降低糖尿病相关并发症的终生风险。
盛会上，英国剑桥大学临床医学院Simon Griffin教授以“二甲双胍对CVD的影响”为题进行了精彩的学术演讲。
Griffin教授谈到，CVD是T2DM患者重要的合并症之一，血糖控制不佳可导致T2DM患者全因死亡和心血管疾病风险增加。芬兰糖尿病预防研究(DPS)发现，通过生活方式干预可使糖耐量降低（IGT）人群糖尿病风险降低58%，且进展至糖尿病的风险持续降低；DPS研究二次分析表明，超过10年生活方式干预对CVD风险没有影响。然而，中国糖尿病预防研究（大庆研究）证实，生活方式干预不仅能降低IGT人群的糖尿病发生率，还可降低心血管事件、微血管疾病发生率，以及降低心血管和全因死亡率。
除了生活方式干预以外，还有哪些手段可以预防糖尿病呢？Griffin教授结合当下证据对二甲双胍在糖尿病预防和心血管保护方面的作用进行了深入阐述。在印度糖尿病预防计划 (IDPP-1) 中，二甲双胍和生活方式干预在30个月时降低糖尿病风险的程度相似。美国DPP-DPPOS研究随访结果显示，二甲双胍组糖尿病风险可降低18%，但对CVD没有明确的预防作用。部分研究证实二甲双胍对T2DM患者具有心血管保护作用。国外一项荟萃分析显示，二甲双胍可使T2DM患者心肌梗死风险降低14%。UKPDS 91研究证实，可使全因死亡相对风险降低20%（P=0.010），心肌梗死风险降低31%（P=0.003）。CAMERA研究评估了二甲双胍对无糖尿病的冠心病患者的影响，结果显示，两组间的cIMT进展无显著性差异（斜率差为每年0.007 mm，95%CI：−0.006~0.020；p=0.29）。两组间的颈动脉粥样硬化斑块评分变化亦无显著性差异（斜率差为每年0.01，95% CI：−0.23~0.26；p=0.92）。
最后，Griffin教授强调，糖尿病前期人群可以通过生活方式干预和二甲双胍治疗来有效地预防T2DM，并且可能改善相关临床结果。二甲双胍是T2DM治疗的一线“基石”药物，其对T2DM患者的心血管保护作用已获得部分研究验证,但其对非糖尿病人群CVD风险的影响仍不确定。除了治疗血压和血脂以外，应该对患有“糖尿病前期”的个体进行生活方式干预，如果效果不理想，可以考虑加用二甲双胍。
综上，2024EASD内容丰富多样，每一场报告都是知识与智慧的深度碰撞，为与会者带来前所未有的学术盛宴。二甲双胍是盛会上备受瞩目的降糖药物之一，多项最新研究和热点话题加持，进一步肯定了二甲双胍在T2DM预防和治疗中的一线“基石”的重要地位。期待未来，二甲双胍的临床应用价值得到充分挖掘，造福更多患者！
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