急性大血管闭塞所致的缺血性卒中（LVO-AIS）患者远期预后差，致残率、致死率高，严重威胁着患者及其家庭1,2。血管内治疗（EVT）是LVO-AIS的标准治疗方法，但部分患者在积极再灌注的情况下仍存在严重的功能损伤，因此，再灌注成功后的神经保护治疗得到了极大的关注1。组织激肽释放酶TK（本文研究中指的是人尿激肽原酶[HUK]）在AIS治疗中能够发挥神经保护的作用，其临床有效性和安全性已经被大量研究证实，但TK在接受EVT的AIS患者中的有效性和安全性仍不确定1。2024年3月，在国际1区期刊JCBFM上发表的最新研究为TK在EVT中的应用增添了证据。为此，医脉通诚邀陆军军医大学第二附属医院资文杰教授，围绕该研究以及TK在AIS领域的应用进行详细解读。现将采访要点内容整理如下，以飨读者。资文杰教授：过去，AIS采用静脉溶栓的治疗方式，许多LVO-AIS患者无法实现血管再通，预后较差。自2015年以来，EVT开创了AIS救治的新时代，通过尽快实现血管再通、恢复再灌注来挽救缺血半暗带，减少神经元损伤，取得了良好的成绩。研究显示，EVT的血管再通率可达到90%以上，患者的死亡率得以降低。但遗憾的是，较高的血管再通率并未转化成临床获益，研究数据显示，仅半数血管再通的患者获益，临床上将这一现象称为无效再通，而如何解决无效再通，提高患者术后的神经功能预后是当前EVT应用面临的巨大挑战。
近年来，全球范围内的研究为解决这一难题做出了多方面的努力，其中，TK补充治疗在AIS治疗方面展现出良好前景，可能有利于EVT后无效再通的患者，受到了广泛关注。其中，TK作为激肽释放酶-激肽系统（KKS）的重要组分，可以从多个方面发挥作用：➤增强缺血区血流，改善微循环血供3,4,5
➤增强脑糖代谢，保护缺血性脑损伤6,7
➤具有抗炎作用，可减轻脑水肿、出血等8,9,10
➤降低复发率，死亡风险低11,12
此外，既往的临床研究发现，TK补充治疗可以改善AIS患者的神经功能预后，广泛应用于AIS患者。
资文杰教授：我们近期发表于国际期刊JCBFM上的研究，其关键的创新之处在于：
1）数据来源于两项发表在JAMA期刊上的中国、大样本、多中心、随机对照临床试验（DEVT试验和RESCUE BT试验），大大增加了研究的可信度；
既往研究证实，TK补充治疗可使AIS患者良好获益，但TK在应用于EVT的LVO-AIS患者中的安全性和有效性还缺乏研究证据。我们新发表的研究是基于DEVT试验和RESCUE BT试验数据进行了事后分析，旨在探索TK联合EVT治疗LVO-AIS的安全性和有效性，主要终点为患者的90d 改良Rankin量表（mRS）评分，次要终点为90d mRS 0~2 分、0~3分的患者比例。多变量logistic分析、PSM和IPTW三种统计方法均显示，TK补充治疗可显著降低患者的90d mRS评分（P¼=0.023），证实了TK在接受EVT的LVO-AIS患者中的有效性。次要结果显示，TK组获得良好功能结局（90d mRS 0~3）的患者比例（P¼=0.025），以及实现独立功能（90d mRS 0~2）的患者比例显著高于非TK组（P¼=0.013），表明在接受EVT的LVO-AIS患者中，TK与90d内的良好预后有关。此外，安全性结局显示，TK可降低死亡率（P＜0.001），并降低症状性颅内出血的比例（P¼=0.012），表明TK与EVT联用，安全性有保障。以上研究结果提示，TK与EVT联用于LVO-AIS患者是安全的，并且与患者良好的预后相关。
资文杰教授：本研究的结果与先前的动物实验一致，比较符合预期。在入组的研究对象中，包括了EVT术前、术中、术后应用TK补充治疗的患者，脑保护的理念提示，越早进行，越有利于患者获益，这一理念在本研究的亚组分析得到了验证。
继发于LVO的AIS被认为是最具破坏性的亚型，本研究针对接受EVT治疗LVO的AIS患者，发现TK治疗可在3个⽉内恢复神经功能缺损，降低死亡率及症状性颅内出血比例。在未来的临床研究探索中，建议采用一种优化的研究设计，即在患者到院排除出血风险后，第一时间静脉输注TK，真正实现“保护下开通，开通后保护”，结果可能比目前的分析更加乐观。通过这种方式，TK补充治疗的价值和优势将得到充分体现，显示出更加显著的疗效差异。
从基础科研到临床转化，各国学者不断推进着脑血管领域的前进和发展。TK补充治疗在国际和国内舞台大放异彩。研究显示，TK水平与卒中疾病程度呈负相关关系，而高TK水平是溶栓或介入治疗预后更好的独立预测因子13，因此，当患者内源性TK不足时，应及时补充TK治疗。
TK与EVT在LVO-AIS患者中的联合应用展现出了卓越的疗效和安全性，为EVT的无效再通提供了新的解决方案，也为TK的应用提供了有力的证据。随着未来越来越多的临床研究和循证证据不断涌现，TK的广泛应用价值（如脑水肿的改善、联合再灌注治疗等）将得到进一步验证，为更多患者所需，临床所需提供更好的解决方案。
- 陆军军医大学第二附属医院神经医学中心副主任，教授，主任医师，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，重庆英才创新领军人才。
- 中国医师学会神经内科分会脑血管病学组委员，重庆市卒中学会脑血管介入及急诊介入专委会主任委员。
- 在国家自然科学基金（4项）、中国博士后基金、重庆市自然科学基金等课题的资助下，对脑卒中（缺血性脑卒中）进行了深入的基础（影像方向）及临床研究（多中心临床研究），发表学术论文123篇，其中以第一作者/通讯作者在NEJM、JAMA（3篇）、JAMANeurology 、Neurology、Stroke等杂志发表SCI论著50篇，累计引用次数2477，单篇最高他引292次，4篇论文受到NEJM ， JAMA等杂志专题评述，连续4次受邀在国际卒中大会上做大会报告。研究成果写入国内、外脑血管病临床管理指南（5项），列入中国脑卒中防治十大进展（2020年、2021年），入选2022年中国百篇最具影响国际学术论文，2023年中国十大医学研究和2023年重庆十大科技进展。获评2023年中国神经科临床科研领域最为活跃的医生科学家，参与制定中国专家共识1项，以第一发明人获得国家软件著作权1项，参编专著1项。
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